1. Thành phần

Mỗi viên nang mềm chứa:

Calcitriol 0,5mcg.

Tá dược: Dầu đậu nành, Gelatin, Glycerin, Sorbitol lỏng, Titan dioxyd, Vanilin, Methylparaben, Propylparaben, Oxide sắt đỏ, Oxide sắt vàng.

2. Công dụng (Chỉ định)

Loãng xương sau mãn kinh.

Loạn dưỡng xương do thận ở bệnh nhân bị suy thận mãn, đặc biệt ở bệnh nhân làm thẩm phân máu.

Thiểu năng tuyến cận giáp sau phẫu thuật.

Thiểu năng tuyến cận giáp nguyên phát.

Thiểu năng tuyến cận giáp giả.

3. Cách dùng – Liều dùng

Dùng đường uống.

Liều thông thường:

Phải xác định cẩn thận liều tối ưu hàng ngày của calcitriol cho từng bệnh nhân theo calci huyết.

Việc điều trị bằng calcitriol phải luôn luôn bắt đầu ở liều khuyến cáo thấp nhất có thể và chỉ tăng khi có sự kiểm soát chặt chẽ calci huyết.

Ngay khi đã tìm được liều tối ưu của calcitriol, phải kiểm tra calci huyết mỗi tháng (hoặc theo các đề nghị phía dưới, cho những chỉ định khác nhau). Khi lấy máu để định lượng calci phải được thực hiện không có dây thắt garrot.

Trong thời gian bệnh nhân bị tăng calci huyết, phải kiểm tra nồng độ calci và phosphate trong huyết thanh hàng ngày. Khi các giá trị trở về bình thường, có thể dùng trở lại calcitriol với liều thấp hơn 0,25mcg so với dùng trước đó.

Để calcitriol có hiệu lực tối ưu, trong giai đoạn đầu bệnh nhân phải được bổ sung một lượng calci đầy đủ, nhưng không được nhiều quá.

Ở người lớn, liều calci hàng ngày (có nguồn gốc từ thức ăn và thuốc) vào khoảng 800mg, không được vượt quá 1000mg.

Do làm cải thiện sự hấp thu calci ở ống tiêu hóa, có thể giảm lượng calci trong thức ăn và thức uống ở những bệnh nhân được điều trị bằng calcitriol. Bệnh nhân có khuynh hướng tăng calci huyết chỉ cần dùng liều thấp calci, thậm chí không cần bổ sung calci.

Trong thời gian điều trị, nếu nồng độ calci trong huyết thanh tăng lên 1mg/ 100ml (250 μmol/l) so với mức bình thường (9 – 11mg/ 100ml hay 2250 – 2750 μmol/l) hoặc nồng độ creatinin trong huyết thanh tăng trên 120 μmol/l, phải ngưng dùng calcitriol cho đến khi calci huyết trở về bình thường.

Các hướng dẫn đặc biệt về liều lượng

Loãng xương sau mãn kinh:

Liều khuyến cáo là 0,25 mcg/lần, 2 lần/ngày, uống thuốc không nhai, ở bệnh nhân được cung cấp dưới 500mg calci từ thức ăn, nên kê toa thêm calci. Lượng calci cung cấp hàng ngày không vượt quá 1000mg. Nồng độ calci và creatinine trong huyết thanh phải được kiểm tra vào tuần thứ 4, tháng thứ 3 và tháng thứ 6, sau đó mỗi 6 tháng.

Loạn dưỡng xương có nguồn gốc do thận (bệnh nhân phải chạy thận)

Liều khởi đầu hàng ngày là 0,25mcg. Ở người có calci huyết bình thường hay hạ calci huyết nhẹ, dùng liều 0,25mcg mỗi 2 ngày là đủ. Nếu các thông số lâm sàng và sinh hóa không tiến triển theo chiều hướng tốt sau khoảng 2 đến 4 tuần, có thể tăng liều hàng ngày thêm 0,25mcg cách khoảng sau 2 đến 4 tuần. Trong giai đoạn này, cần kiểm tra nồng độ calci trong huyết tương ít nhất 2 lần mỗi tuần. Đa số bệnh nhân có đáp ứng tốt với liều từ 0,5 đến 1 mcg/ngày. Có thể cần dùng liều cao nếu có phối hợp với barbiturat hay các thuốc chống động kinh.

Thiểu năng tuyến cận giáp:

Liều khởi đầu được khuyến cáo là 0,25 mcg/ngày, uống vào buổi sáng. Nếu các thông số lâm sàng và sinh hóa không tiến triển theo chiều hướng tốt, có thể tăng liều hàng ngày thêm 0,25mcg cách khoảng sau 2 đến 4 tuần. Trong giai đoạn này, cần kiểm tra nồng độ calci trong huyết tương ít nhất 2 lần mỗi tuần. Ở bệnh nhân bị thiểu năng tuyến cận giáp, đôi khi ghi nhận có hội chứng kém hấp thu; trong những trường hợp này, dùng liều cao calcitriol tỏ ra có hiệu quả.

– Quá liều

Triệu chứng:

Nên thông báo cho người bệnh về những nguy hiểm và triệu chứng quá liều calcitriol dẫn đến cường vitamin D và nhiễm độc calci huyết thanh do calcitriol.

Dấu hiệu ngộ độc cấp tính Vitamin D: Chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, táo bón.

Dấu hiệu ngộ độc mạn tính Vitamin D: Loạn dưỡng (yếu ớt, sụt cân), rối loạn các giác quan, có thể sốt kèm theo khát, đa niệu, mất nước, vô cảm, ngưng tăng trưởng và nhiễm trùng đường tiểu. Ngộ độc mạn tính sẽ gây tăng calci huyết thứ phát với vôi hóa vỏ thận, cơ tim, phổi và tuỵ tạng.

Xử trí:

Điều trị nhiễm độc calcitriol: Ngừng thuốc, ngừng bổ sung calci, duy trì khẩu phần ăn có ít calci, uống nhiều nước hoặc truyền dịch. Nếu cần, có thể dùng corticosteroid hoặc các thuốc khác, đặc biệt thuốc lợi tiểu tăng thải calci (như: furosemid và acid ethacrynic), để giảm nồng độ calci trong huyết thanh. Có thể sử dụng lọc máu thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng để thải calci tự do ra khỏi cơ thể. Nếu ngộ độc calcitriol cấp, vừa mới uống, thì có thể ngăn ngừa tiếp tục hấp thu calcitriol bằng gây nôn hoặc rửa dạ dày. Nếu thuốc đã qua dạ dày, điều trị bằng dầu khoáng có thể thúc đẩy thải trừ calcitriol qua phân. Sau khi ngừng điều trị bằng calcitriol, nồng độ calci huyết thanh trở về bình thường trong vòng 2 – 7 ngày.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định calcitriol (hoặc tất cả các thuốc cùng nhóm) trong những chứng bệnh có liên quan đến tăng calci huyết, cũng như khi có quá mẫn cảm với một trong những thành phần của thuốc.

Calcitriol cũng bị chống chỉ định nếu có dấu hiệu rõ ràng ngộ độc vitamin D, bệnh nhân có bằng chứng về sự vôi hóa di căn.

5. Tác dụng phụ

Rất thường gặp: ADR ≥ 1/10

Chuyển hóa: Tăng calci huyết.

Thường gặp: ADR > 1/100

Thần kinh: Đau đầu.

Tiêu hóa: Đau bụng, buồn nôn.

Da và các rối loạn mô dưới da: Phát ban.

Thận và tiết niệu: Nhiễm trùng đường tiết niệu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Nôn, chán ăn.

Chuyển hóa: Nồng độ creatinin trong huyết thanh tăng.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Dị ứng: Quá mẫn, nổi mề đay.

Rối loạn tâm thần: Thờ ơ, có triệu chứng rối loạn tâm thần.

Thần kinh trung ương: Buồn ngủ, suy nhược, mất cảm giác.

Tim mạch: Rối loạn nhịp tim.

Tiêu hóa: Táo bón, đau bụng trên, khát nước, sụt cân.

Da và các rối loạn mô dưới da: Ban đỏ, ngứa.

Cơ, xương khớp và các mô liên kết: Đau cơ, đau xương.

Thận và tiết niệu: đi tiểu nhiều, tiểu khó hoặc tiểu đau.

Ngoài ra ngộ độc vitamin D có liên quan đến tăng calci huyết còn có một số dấu hiệu như sau:

Dấu hiệu ngộ độc cấp tính Vitamin D: Chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, táo bón.

Dấu hiệu ngộ độc mạn tính Vitamin D: Loạn dưỡng (yếu ớt, sụt cân), rối loạn các giác quan, có thể sốt kèm theo khát, đa niệu, mất nước, vô cảm, ngưng tăng trưởng và nhiễm trùng đường tiểu. Ngộ độc mạn tính sẽ gây tăng calci huyết thứ phát với vôi hóa vỏ thận, cơ tim, phổi và tụy tạng.

Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Giữa việc điều trị bằng calcitriol và tăng calci huyết có mối tương quan chặt chẽ. Trong các nghiên cứu trên bệnh loạn dưỡng xương có nguồn gốc do thận, có gần 40% bệnh nhân được điều trị bằng calcitriol có tăng calci huyết. Nếu tăng đột ngột cung cấp calci do thay đổi thói quen ăn uống (như ăn hoặc uống nhiều sản phẩm chế biến từ sữa) hoặc dùng không kiểm soát các thuốc có chứa calci có thể sẽ gây tăng calci huyết. Nên khuyên bệnh nhân chấp hành tốt chế độ ăn uống và thông báo cho bệnh nhân về những triệu chứng của tăng calci huyết có thể xảy ra.

Bệnh nhân nằm bất động lâu ngày, chẳng hạn sau phẫu thuật, dễ có nguy cơ bị tăng calci huyết. Bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nếu xảy ra tăng calci huyết mãn tính có thể sẽ phối hợp với tăng creatinin huyết thanh.

Đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử bị sỏi thận hoặc bệnh mạch vành. Calcitriol làm tăng nồng độ các phosphate vô cơ trong huyết thanh. Trong khi tác dụng này được mong muốn ở những bệnh nhân bị hạ phosphate huyết, cần phải thận trọng ở bệnh nhân bị suy thận, do nguy cơ gây vôi hóa lạc chỗ. Trong những trường hợp này, nên duy trì nồng độ phosphate trong huyết tương ở mức bình thường (2 đến 5mg/100ml, tương ứng 0,65 đến 1,62 mmol/l) bằng cách dùng các chất tạo phức chelate với phosphor như hydroxyde hay carbonate aluminium.

Nên đều đặn kiểm tra nồng độ calci, phosphor, magnesium và phosphatase kiềm trong huyết thanh, cũng như nồng độ của calci và phosphate trong nước tiểu trong 24 giờ. Trong giai đoạn đầu điều trị bằng Richcalusar, nên kiểm tra nồng độ calci trong huyết tương ít nhất 2 lần mỗi tuần.

Calcitriol là chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh nhất của vitamin D, do đó không nên dùng kèm thêm những thuốc khác có chứa vitamin D trong thời gian điều trị bằng Richcalusar, nhằm tránh tình trạng tăng vitamin D bệnh lý có thể xảy ra.

Nếu chuyển từ điều trị bằng ergocalciferol (vitamin D2) qua điều trị bằng calcitriol, có thể cần phải đến nhiều tháng để nồng độ ergocalciferol trở về giá trị ban đầu. Bệnh nhân có chức năng thận bình thường được điều trị bằng calcitriol cần lưu ý tình trạng mất nước có thể xảy ra, và nên uống đủ nước.

Trong thành phần thuốc có chứa paraben nên có nguy cơ gây dị ứng ở một số bệnh nhân. Ngoài ra, do thuốc có chứa tá dược sorbitol nên có thể gây ra tác dụng nhuận tràng nhẹ. Những bệnh nhân mắc rối loạn di truyền hiếm gặp về dung nạp fructose không nên sử dụng thuốc này. Thuốc cũng có chứa tá dược dầu đậu nành nên những người dị ứng với đậu phộng hoặc đậu nành không nên sử dụng.

– Thai kỳ và cho con bú

Những nghiên cứu độc tính của calcitriol trên thỏ và chó đã cho thấy ở liều dùng 20 ng/kg/ngày (gấp đôi liều thông thường ở người) trong 6 tháng, không thấy xuất hiện tác dụng phụ. Với liều dùng 80 ng/kg/ngày (gấp 8 lần liều thông thường ở người) trong 6 tháng, đã có xuất hiện những tác dụng phụ ở mức độ vừa phải, và sự thay đổi rõ rệt nhất là tăng chỉ số calci huyết kéo dài.

Nghiên cứu độc tính sinh sản ở chuột cho thấy liều dùng lên đến 300 ng/kg/ngày (gấp 30 lần liều thông thường ở người) không gây ảnh hưởng xấu đến chức năng sinh sản. Ở thỏ, những bất thường của thai nhi đã được ghi nhận ở 2 lứa đẻ khi cho thỏ mẹ dùng 300 ng/kg/ngày và 1 lứa đẻ với liều dùng 80 ng/kg/ngày.

Các nghiên cứu về độc tính trên thú vật không cho các kết quả thuyết phục, không có những nghiên cứu có kiểm soát tương đối ở người về tác dụng của calcitriol có nguồn gốc ngoại sinh trên thai kỳ và sự phát triển của bào thai. Do đó, chưa có đủ dữ liệu về tính an toàn của calcitriol đối với phụ nữ có thai.

Calcitriol có nguồn gốc ngoại sinh được bài tiết qua sữa mẹ, có thể gây những tác dụng ngoại ý cho trẻ, do đó không nên cho con bú trong thời gian điều trị với calcitriol.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc không gây ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

– Tương tác thuốc

Calcitriol là một trong những chất chuyển hóa chính có hoạt tính của vitamin D, do dó không nên phối hợp thêm với vitamin D hay các dẫn xuất, nhằm tránh tác dụng cộng lực có thể xảy ra với nguy cơ tăng calci huyết.

Nên chấp hành tốt lời khuyên của bác sĩ về chế độ ăn uống, chủ yếu các thức ăn có thể cung cấp nhiều calcium, tránh dùng các thuốc có chứa calcium.

Dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazid làm tăng nguy cơ tăng calci huyết ở bệnh nhân bị thiểu năng tuyến cận giáp, ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng digitalis, nên xác định liều calcitriol một cách cẩn thận, do tăng calci huyết có thể phát động loạn nhịp.

Có một sự đối kháng về chức năng giữa các chất giống vitamin D và corticoid : các chất giống vitamin D tạo thuận lợi cho sự hấp thu calci, trong khi corticoid thì ức chế quá trình này. Để tránh tăng magnesium huyết, tránh dùng cho những bệnh nhân phải chạy thận mãn tính những thuốc có chứa magnesium (như các thuốc kháng acid) trong thời gian điều trị bằng calcitriol.

Calcitriol cũng tác động lên sự vận chuyển phosphate ở ruột, ở thận và ở xương; dùng các thuốc tạo phức chelate với phosphate phải được điều chỉnh theo nồng độ trong huyết thanh của phosphate (giá trị bình thường: 2 – 5mg/100ml, tương ứng 0,6 – 1,6 mmol/l).

Dùng các thuốc gây cảm ứng enzym như phenytoin hay phenobarbital có thể làm tăng sự chuyển hóa của calcitriol và như thế làm giảm nồng độ của chất này trong huyết thanh. Colestyramine có thể làm giảm sự hấp thu các vitamin tan trong dầu và như thế cũng ảnh hưởng đến sự hấp thu của calcitriol.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

Calcitriol được hấp thu nhanh ở ruột. Sau khi uống liều duy nhất 0,25 đến 1mcg Calcitriol, các nồng độ tối đa đạt được sau 3 đến 6 giờ.

Phân bố:

Hai giờ sau khi uống liều duy nhất 0,5mcg calcitriol, các nồng độ trung bình trong huyết thanh của calcitriol tăng từ 40,0 ± 4,4 pg/ml đến 60,0 ± 4,4 pg/ml, và giảm còn 53,0 ± 6,9 pg/ml sau 4 giờ, 50 ± 7,0 pg/ml sau 8 giờ, 44 ± 4,6 pg/ml sau 12 giờ và 41,5 ± 5,1 pg/ml sau 24 giờ Calcitriol và các chất chuyển hóa khác của vitamin D liên kết với những protein chuyên biệt của huyết tương trong quá trình vận chuyển trong máu.

Calcitriol có nguồn gốc ngoại sinh qua được hàng rào nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ.

Chuyển hóa:

Nhiều chất chuyển hóa khác nhau của calcitriol, thể hiện các tác động khác nhau của vitamin D, đã dược nhận dạng: 1alfa,25-dihydroxy-24-oxo-cholecalciferol; 1alfa,24R,25-trihydroxy-24-oxo-cholecalciferol; 1alfa,24R,25-trihydroxycholecalciferol; 1alfa,25R-dihydroxycholecalciferol-26,23S-lactone; 1alfa,25S,26-trihydroxycholecalciferol; 1alfa,25-dihydroxy-23-oxo-cholecalciferol; 1alfa,25R,26-trihydroxy-23-oxo-cholecalciferol và 1alfa, hydroxy-23-carboxy-24,25,26,27 tetranorcholecalciterol.

Calcitriol được thủy phân và oxy hóa tại gan và thận bởi CYP24A1.

Thải trừ:

Thời gian bán hủy đào thải của calcitriol khoảng 9 đến 10 giờ. Tuy nhiên thời gian duy trì tác dụng dược lý của một liều duy nhất khoảng 7 ngày. Calcitriol được bài tiết qua mật và chịu ảnh hưởng của chu kỳ gan – ruột. 24 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch calcitriol được đánh dấu phóng xạ ở người khỏe mạnh, khoảng 27% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân và khoảng 7% trong nước tiểu. 24 giờ sau khi uống liều 1mcg calcitriol được đánh dấu phóng xạ ở người khỏe mạnh, khoảng 10% liều calcitriol có đánh dấu được tìm thấy trong nước tiểu. Lượng đào thải tổng cộng của hoạt tính phóng xạ trong 6 ngày sau khi tiêm tĩnh mạch calcitriol được đánh dấu phóng xạ chiếm khoảng 16% trong nước tiểu và 36% trong phân.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị: Vitamin.

Mã ATC: D05AX02.

Cơ chế tác dụng:

Các tác dụng sinh học của Calcitriol được điều hòa bởi các thụ thể Vitamin D. Một thụ thể hormone hạt nhân thể hiện trong hầu hết các loại tế bào và hoạt động như một yếu tố phiên mã ligand (liên kết cộng hóa trị cho – nhận). Kích hoạt các liên kết đến các vị trí DNA để thay đổi sự biểu hiện của gen mục tiêu.

Calcitriol, một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D₃, bình thường được tạo thành ở thận từ một tiền chất của nó là 25-hydroxycholecalciferol (25-HCC). Bình thường, lượng chất này được hình thành mỗi ngày là 0,5 – 1,0mcg, và tăng nhiều hơn trong giai đoạn mà sự tạo xương tăng cao (chẳng hạn trong giai đoạn tăng trưởng hoặc lúc có thai). Calcitriol giúp duy trì nồng độ calci và phospho trong huyết tương bằng cách tăng hiệu quả hấp thu ở ruột non các chất khoáng từ khẩu phần ăn và điều tiết sự khoáng hóa xương.

Calcitriol đóng vai trò chủ chốt trong sự điều hòa bất biến nội môi của calci, đồng thời kích thích sự tạo xương, đây là một cơ sở dược lý cho tác động điều trị chứng loãng xương, ở bệnh nhân bị suy thận nặng, sự tổng hợp calcitriol nội sinh giảm và có thể ngưng hoàn toàn. Thiếu calcitriol trong trường hợp này là nguyên nhân chính gây loạn dưỡng xương do thận, ở bệnh nhân bị loãng xương do thận, calcitriol uống làm bình thường hóa sự hấp thu calci vốn đã bị suy giảm ở ruột, như thế điều chỉnh tình trạng hạ calci huyết và các nồng độ cao trong huyết thanh của phosphatase kiềm và hormone cận giáp.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang mềm hình oval trơn bóng, màu cam, bên trong chứa dịch thuốc màu vàng.

– Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Phong Phú.