1. Thành phần

Hoạt chất: Tenofovir disoproxil fumarat 300mg.

Tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột pregelatinized, croscarmellose natri, cellulose vi tinh thể, magnesium stearat, povidon K30, Opadry II light green.

2. Công dụng (Chỉ định)

Nhiễm HIV-1 ở người lớn trên 18 tuổi: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Dự phòng cho các cán bộ y tế phải tiếp xúc với các bệnh phẩm (máu, dịch cơ thể,…) có nguy cơ lây nhiễm HIV: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Viêm gan B mạn tính ở người lớn trên 18 tuổi có chức năng gan còn bù, có chứng cứ virus tích cực nhân lên, tăng ALT kéo dài, viêm gan hoạt động và/hoặc có mô xơ gan được chứng minh bằng tổ chức học.

3. Cách dùng – Liều dùng

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ

Cách dùng: uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ. Thuốc hấp thu tốt nhất khi no và khi thức ăn có nhiều chất béo.

Liều dùng:

– Người lớn:

* Điều trị nhiễm HIV-1: Kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Liều thường dùng là 300mg tenofovir disoproxil fumarat (1 viên SaVi Tenofovir 300), một lần mỗi ngày.

* Dự phòng nhiễm HIV: uống 1 viên SaVi Tenofovir 300 mỗi ngày, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Phải dùng thật sớm, trong vòng vài giờ sau khi bị phơi nhiễm và tiếp tục dùng trong 4 tuần tiếp theo nếu thuốc được
dung nạp tốt.

* Điều trị Viêm gan B mạn tính

Liều khuyến cáo: uống SaVi Tenofovir 300, ngày một viên. Thời gian điều trị tối ưu hiện nay chưa rõ. Có thể ngừng:

• Ở người bệnh có AgHBe (+), không xơ gan; Điều trị ít nhất 6-12 tháng sau khi xác định có huyết thanh chuyển đổi HBe (AgHBe (-), không phát hiện được ADN của virus viêm gan B và có kháng -Hbe) hoặc tới khi có huyết thanh chuyển đổi HBs hoặc khi thấy thuốc mất tác dụng. Tỷ lệ ALT (Alanine transaminase) huyết thanh và ADN của virus viêm gan B phải được kiểm tra đều đặn sau khi ngừng điều trị để phát hiện bất cứ một tái phát muộn nào.
• Ở người bệnh có AgHBe (-), không xơ gan: Điều trị phải kéo dài cho tới khi huyết thanh chuyển đổi HBs hoặc cho tới khi thấy thuốc không còn tác dụng. Trong trường hợp điều trị kéo dài trên 2 năm nên được đánh giá lại đều đặn để xác định xem theo đuổi điều trị như vậy có phù hợp với người bệnh hay không.

Nếu ngừng SaVi Tenofovir 300 ở người bệnh viêm gan B mạn tính đồng thời có nhiễm HIV, phải theo dõi người bệnh chặt chẽ để phát hiện tất cả những dấu hiệu nặng lên của viêm gan. Điều trị phải do thầy thuốc có kinh nghiệm. Nên làm một test phát hiện kháng thể kháng HIV cho những người bệnh bị nhiễm virus viêm gan B trước khi bắt đầu điều trị bằng SaVi Tenofovir 300.

– Điều chỉnh liều với người suy thận và người thẩm phân máu: Với người suy thận từ trung bình đến nặng, cần điều chỉnh liều dùng dựa trên độ thanh thải creatinin cơ bản < 50ml/phút theo khuyến cáo ghi trong bảng 2.

Bảng 2. Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin

^a Tính toán dựa trên thể trọng cơ thể.

^b Bình thường mỗi tuần thẩm phân 3 lần, mỗi lần khoảng 4 giờ. SaVi Tenofovir 300 được sử dụng ngay sau đợt thẩm phân.

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân thiểu năng thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 – 80ml/phút). Dược động học của tenofovir disoproxil fumarat chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10ml/phút và không thẩm phân máu; do vậy không có liều khuyến cáo đối với các bệnh nhân này.

– Quá liều

Kinh nghiệm cận lâm sàng còn hạn chế về các liều cao hơn liều điều trị 300mg. Trong một nghiên cứu với liều uống 600mg tenofovir disoproxil fumarat cho 8 bệnh nhân uống trong 28 ngày. Kết quả: không có các tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra được báo cáo. Hậu quả của các liều dùng cao hơn hiện chưa được biết. Nếu có quá liều, bệnh nhân biểu hiện bằng chứng ngộ độc, cần tiến hành điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Tenofovir được dễ dàng thẩm tách máu với hệ số chiết tách gần 54%. Với liều uống 300mg tenofovir disoproxil fumarat, sau 4 giờ thẩm tách máu đã loại bỏ gần 10% của liều dùng.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Suy thận nặng.

Bệnh nhân có bạch cầu đa trung tính bất thường (< 0,75 x 10⁹ /lít) hoặc nồng độ hemoglobin bất thường (< 75g/lít).

5. Tác dụng phụ

Thường gặp, ADR > 1/100

• Toàn thân: Mỏi cơ, nhức đầu.
• Tiêu hóa: Tiêu chảy, chướng hơi, mất cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu.
• Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm phosphat huyết.
• Hóa sinh: Làm tăng kết quả xét nghiệm ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), glucose niệu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).

Hiếm gặp, ADR <1/1000

• Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ). Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.
• Viêm tụy.

Hướng dẫn cách xử trí ADR: Phải ngừng thuốc nếu có các biểu hiện tổn thương gan, thận, nhiễm toan.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Đặc tính dược động học của tenofovir disoproxil fumarat được đánh giá trên các người tình nguyện khoẻ mạnh và các cá nhân nhiễm HIV-1. Đặc tính dược động học của cả hai nhóm này là tương đương nhau.

Hấp thu: Tenofovir là một diestertan trong nước. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir khoảng 25%. Liều uống 300mg tenofovir cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 cho nồng độ thuốc trong huyết thanh tối đa đạt được trong vòng 1 ± 0,4 giờ. Trị số nồng độ C_max (the maximum concentration) và AUC (the area under the curve) là 0,30 ± 0,09 pg/ml và 2,29 ± 0,69µg/ml, tương ứng. Dược động học của tenofovir tỷ lệ thuận với liều trong phạm vi liều từ 75 đến 600mg và không bị ảnh hưởng bởi liều lặp lại.

Phân phối: Thử nghiệm in vitro về gắn kết của tenofovir với huyết tương người và gắn kết với protein cho các giá trị thấp hơn 0,7 và 7,2%, tương ứng và nồng độ tenofovir nằm trong khoảng từ 0,01 đến 25µg/ml. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định là 1,3 ± 0,6 l/kg và 1,2 ± 0,4 l/kg sau khi uống một liều tenofovir 1,0mg/kg và 3,0mg/kg.

Chuyển hóa và bài tiết: Các nghiên cứu in vitro sử dụng tenofovir disoproxil hoặc tenofovir với cơ chất của các enzym CYP (Cytochrome P450 enzyme). Sau liều uống, có khoảng 70-80% tenofovir được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không thay đổi sau 72 giờ. Sau khi uống một liều tenofovir 300mg (150mg x 2 viên), thời gian bán thải của tenofovir khoảng 17 giờ. Sau khi uống Nên tiếp các liều 300mg (150mg x 2 viên) một lần hằng ngày, có khoảng 32 ± 10% liều uống được bài tiết vào nước tiểu sau 24 giờ.

Tenofovir được bài tiết bằng cơ chế kết hợp lọc cầu thận và bài tiết chọn lọc qua ống thận. Điều này có thể tạo sự bài tiết cạnh tranh với các thuốc khác là thuốc cũng được bài tiết theo đường thận.

Ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu qua đường uống:

Uống tenofovir sau bữa ăn có hàm lượng chất béo cao (~ 700 đến 1000 kcal chứa 40 đến 50% chất béo) làm tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc, với sự tăng trị số AUC_0-¥ của tenofovir lên gần 40% và C_max gần 14%. Tuy vậy, khi uống thuốc sau bữa ăn nhẹ các ảnh hưởng trên dược động học của tenofovir không có ý nghĩa. Thức ăn làm trì hoãn thời gian C_max khoảng 1 giờ. C_max và AUC của tenofovir khoảng 0,33 ±0,12µg/ml và 3,32 ± 1,37µg/ml sau khi uống các liều tenofovir 300mg hằng ngày liên tục và hàm lượng bữa ăn không được kiểm soát.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

• Giới tính: Dược động học của tenofovir ở nam giới và nữ giới tương tự nhau.
• Trẻ em và người già : Các nghiên cứu về dược động học chưa được thực hiện ở trẻ em (< 18 tuổi) và người già ( > 65 tuổi).
• Bệnh nhân thiểu năng thận: Dược động học của tenofovir bị thay đổi ở các bệnh nhân thiểu năng thận (xem mục Thận trọng và Cảnh báo). Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50ml/phút hoặc bệnh thận cần thẩm phân máu ở giai đoạn cuối, trị số nồng độ C_max và AUC_0-¥ của tenofovir tăng (xem bảng 1). Lưu ý: khoảng cách liều dùng tenofovir thay đổi tuỳ theo từng bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50ml/phút hoặc cần thẩm phân máu (xem Liều lượng và cách dùng).

Bảng 1. Thông số dược động (trung bình ± SD) của tenoíovir (300mg) ở bệnh nhân có chức năng thận khác nhau.

Bệnh nhân thiểu năng gan: Dược động học của tenofovir liều 300mg đã được thử nghiệm trên bệnh nhân không nhiễm HIV nhưng thiểu năng gan ở cấp độ từ vừa phải đến nặng. Không thấy có sự thay đổi đáng kể dược động học của tenofovir ở nhóm bệnh này này so với nhóm không bị thiểu năng gan. Do vậy không cần phải điều chỉnh liều của tenofovir đối với người bị thiểu năng gan.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng:

Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng virus dùng đường uống, có cấu trúc acyclic nucleosid phosphonat diester tương tự như adenosin monophosphat. Thuốc bị thủy phân thành tenofovir và chịu tiếp phản ứng phosphoryl hóa bởi các men của tế bào để chuyển thành dạng tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ngăn chặn hoạt tính của men sao chép ngược của HIV-1 và men polymerase của HBV bằng sự cạnh tranh với cơ chất có trong virus deoxyadenosin 5′-triphosphate và sau khi kết hợp vào DNA nhờ đoạn cuối của chuỗi DNA. Tenofovir diphosphat có hoạt tính ngăn chặn chủ yếu men DNA-polymerase α, β của động vật có vú và men của chuỗi tổ hợp gen DNA-polymerase γ.

Hoạt tính kháng virus HIV: Hoạt tính kháng virus của tenofovir trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm trên lâm sàng mầm HIV-1 cô lập đã xác nhận là do dòng tế bào nguyên bào lympho, khởi đầu là các đại thực bào đơn nhân và tế bào lympho huyết ngoại biên. Giá trị EC50 (50% nồng độ hiệu quả) của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,04 µM đến 8,5 µM. Trong các nghiên cứu điều trị kết hợp tenofovir với:

• Các thuốc nhóm Nucleosid ngăn chặn men sao chép ngược (như abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zalcitabin, zidovudin)
• Các thuốc nhóm Không-Nucleosid ngăn chặn men sao chép ngược (như delavirdin, efavirenz, nevirapin)
• Các thuốc nhóm ngăn chặn men protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
• Đã cho hiệu quả hiệp lực quan sát được, tenofovir biểu lộ tính kháng virus trong tế bào nuôi cấy HIV-1 ở các nhóm nguyên dòng A, B, C, D, E, F G và O (có trị EC50 nằm trong khoảng từ 0,5 µM đến 2,2 µM) và ở dòng kháng đặc hiệu HIV-2 (có trị EC50 nằm trong khoảng từ 1,6 µM đến 5,5 µM).

Đề kháng: Dòng HIV-1 có độ nhạy giảm với tenofovir đã được phân lập từ tế bào nuôi cấy. Các virus này đã nhanh chóng làm biến đổi K65R ở men sao chép ngược (reverse transcriptase) và làm giảm độ nhạy với tenofovir từ 2 – 4 lần.

Đề kháng chéo:

• Đề kháng chéo trong một số men sao chép ngược đã được xác nhận. Việc biến đổi K65R có chọn lọc của tenofovir cũng nhận thấy ở một vài đối tượng nhiễm HIV-1 đã điều trị với abacavir, didanosin hay zalcitabin. Virus HIV-1 phân lập từ sự đột biến này cũng cho thấy có sự suy giảm độ nhạy với emtricitabin và lamivudin. Do vậy, đề kháng chéo giữa các thuốc này chỉ có thể xảy ra ở bệnh nhân nhiễm virus biến đổi K65R.
• Đáp ứng siêu vi khi điều trị bằng tenofovir đã được cải thiện so với giới hạn của genotyp siêu vi khi điều trị thực nghiệm trên bệnh nhân.
• Trong các nghiên cứu lâm sàng này, 94% bệnh nhân đã cải thiện giới hạn HIV-1 phân lập cho thấy có ít nhất một đột biến Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI).

– Hoạt tính kháng siêu vi viêm gan HBV.

– Hoạt tính kháng siêu vi HBV của tenofovir được xác nhận ở phần HepG2.2.2.15 của dòng tế bào. Giá trị EC50 của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,14 µM đến 1,5 µM, với trị CC50 (50% nồng độ độc tế bào) > 100 µM. Trong các nghiên cứu nuôi cấy tế bào kết hợp hoạt tính kháng siêu vi của tenofovir với các nucleosid kháng HBV ngăn chặn men sao chép ngược như emtricitabin, entecavir, lamivudin và telbivudin, không thấy có hoạt tính đối nghịch xảy ra.

– Đề kháng: Ngoài số 426 bệnh nhân HbeAg âm tính và HbeAg dương tính, có 39 bệnh nhân có huyết thanh HBV/DNA > 400 bản sao (copies)/ml ở tuần thứ 48. Số liệu về genotype từ cặp giới hạn và phân lập khi điều trị được lấy ở 28 trong số 39 bệnh nhân. Không thấy có amino acid đặc hiệu nào được phân lập từ các đối tượng này ở tần suất vừa đủ để tạo ra một kết hợp đề kháng tenofovir.

– Đề kháng chéo

Đề kháng chéo đã được quan sát thấy giữa các men sao chép ngược của HBV. Trong nghiên cứu tế bào, dựa vào các định lượng, cho thấy chủng HBV biểu lộ các biến đổi ở rtV173L, rtL180M và rtM2041/V kết hợp với đề kháng lamivudin và telbivudin đã tạo độ nhạy cảm với tenofovir ở khoảng từ 0,7 đến 3,4 lần so với loại (type) nguyên thủy của dòng virus chưa thuần hoá. Sự biến đổi kép rtL180M và rtM2041/V gây ra độ giảm nhạy cảm với tenofovir gấp 3,4 lần.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén bao phim.

– Bảo quản

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

SaVipharm.