1. Thành phần

Mỗi viên:

• Dược chất: Vinorelbine 20 mg (dưới dạng vinorelbine ditartrate 41,55 mg).
• Tá dược: Ethanol khan; nước cất; glycerol; macrogol 400.
• Vỏ nang chứa: gelatin; glycerol 85 %; sorbitol/ sorbitan (anidrisorb 85/70); triglycerides chuỗi trung bình, PHOSAL 53 MCT (phosphatidylcholine; glycerides; ethanol khan) và chất tạo màu (E171 titan dioxid và E172 oxit sắt vàng hoặc oxit sắt đỏ).
  Mực in thực phẩm chứa: E120, hypromellose, propylene glycol.

2. Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Navelbine dùng đường uống được chỉ định dùng đơn trị hoặc kết hợp với các thuốc hóa trị khác trong điều trị:

• Ung thư phổi không tế bào nhỏ.
• Ung thư vú di căn.

 3. Cách dùng – Liều dùng

Liều dùng

• Liều dùng cho 3 lần đầu: 60 mg/m² diện tích da, dùng một lần mỗi tuần.
• Liều dùng những lần tiếp theo: Từ tuần thứ tư trở đi, liều Navelbine tăng lên 80 mg/m² một lần mỗi tuần, trừ khi số lượng bạch cầu hạt trung tính < 500/mm³ hoặc từ 500-1.000/mm³ hơn một lần trong 3 tuần dùng đầu tiên khi dùng liều 60 mg/m² diện tích da.

Điều chỉnh liều

Đối với liều 80 mg/m², nếu số lượng bạch cầu hạt trung tính < 500/mm³ hoặc từ 500-1.000/mm³ hơn 1 lần thì nên hoãn dùng thuốc cho đến khi số lượng bạch cầu hạt trung tính trở về bình thường và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m²/tuần trong 3 tuần tiếp theo.
Có thể tăng liều từ 60 lên 80 mg/m²/tuần nếu số lượng bạch cầu hạt trung tính không giảm < 500/mm³ hoặc từ 500-1.000/mm³ hơn 1 lần trong 3 tuần dùng liều 60 mg/m²/tuần tùy thuộc vào liều dùng trong 3 lần trước đó.

Phác đồ kết hợp: liều và cách dùng sẽ theo kế hoạch điều trị

• Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng, liều uống 80 mg/m² đã được chứng minh sẽ tương đương với liều 30 mg/m² đường tiêm truyền tĩnh mạch, liều uống 60 mg/m² tương đương với liều 25 mg/m² đường tiêm truyền tĩnh mạch.
• Đây là cơ sở cho cách dùng phối hợp xen kẽ đường tĩnh mạch và đường uống tiện lợi hơn cho bệnh nhân.
• Đối với phác đồ phối hợp, liều dùng và cách dùng sẽ theo kế hoạch điều trị.
• Đối với những bệnh nhân có diện tích da > 2 m², tổng liều không được vượt quá 120 mg/tuần (đối với liều 60 mg/m²/tuần) và không quá 160 mg/tuần (đối với liều 80 mg/m²/tuần).

Cách dùng

• Navelbine 20 mg hoặc 30 mg dạng viên phải dùng qua đường uống.
• Viên Navelbine 20 mg hoặc 30 mg nên được uống cùng với nước, không được nhai hay ngậm.
• Viên Navelbine được khuyến cáo uống vào cuối bữa ăn.

Đối với người lớn tuổi

Thử nghiệm lâm sàng chưa phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân lớn tuổi mặc dù một số bệnh nhân có thể tăng nhạy cảm đối với thuốc. Tuổi không làm thay đổi dược động học của Navelbine.

Đối với trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập trên trẻ em, do đó thuốc này không được khuyến cáo sử dụng đối với trẻ em (xem mục Dược lực học).

Đối với bệnh nhân suy gan

• Navelbine có thể được dùng với liều tiêu chuẩn 60 mg/m²/tuần ở những bệnh nhân suy chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thường, ALT và/hoặc AST từ 1,5-2,5 giới hạn trên bình thường).
• Đối với những bệnh nhân suy chức năng gan vừa (bilirubin 1,5-3 lần giới hạn trên bình thường, bất kể mức độ ALT và AST), Navelbine nên dùng liều 50 mg/m²/tuần. Không khuyến nghị dùng Navelbine ở những bệnh nhân suy chức năng gan nặng do không có đủ dữ kiện để xác định dược động học, hiệu quả và tính an toàn của Navelbine ở nhóm bệnh nhân này (xem mục Thận trọng, Dược động học).

Đối với bệnh nhân suy chức năng thận

Do thuốc này bài tiết ít qua thận, chưa có bằng chứng dược động học nào cho việc giảm liều Navelbine ở những bệnh nhân suy thận nặng (xem mục Thận trọng, Dược động học).

Hướng dẫn đặc biệt về thao tác và xử lý Navelbine đường uống:

• Viên nang mềm Navelbine nên được uống cùng với nước, không được nhai hay ngậm. Viên Navelbine được khuyến cáo dùng vào cuối bữa ăn.
• Thuốc này chỉ dùng đường uống, không dùng đường khác.

Vì lý do an toàn, bất kỳ sản phẩm chưa dùng hoặc sản phẩm bị lỗi phải được gửi lại nơi cấp thuốc hay nhà thuốc, nhằm xử lý thuốc phù hợp với yêu cầu hiện hành của địa phương về xử lý các thuốc gây độc tế bào.

Hướng dẫn sử dụng/cách xử lý:

Để mở bao bì:

• Dùng kéo cắt vỉ dọc theo đường chấm đen.
• Nhẹ nhàng lột vỏ nhựa mềm bọc lấy vỉ nhôm.
• Đẩy viên thông qua các lá nhôm.

Về các thận trọng khi dùng thuốc, xin xem mục: Thận trọng.

– Quá liều

• Triệu chứng: Quá liều khi điều trị bằng Navelbine có thể gây giảm sản tủy xương đôi khi đi kèm nhiễm trùng và sốt, tắc ruột do liệt ruột và rối loạn chức năng gan.
• Điều trị cấp cứu: Điều trị hỗ trợ cùng với truyền máu, sử dụng yếu tố tăng trưởng, và điều trị kháng sinh phổ rộng nên được thầy thuốc thực hiện khi cần thiết. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng gan.
• Thuốc giải độc: Chưa có thông tin về thuốc giải độc để điều trị quá liều Navelbine.

4. Chống chỉ định

• Nhạy cảm với vinorelbine hay các vinca alkaloid khác hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh lý ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu của thuốc.
• Phẫu thuật cắt dạ dày hay ruột non trước đó.
• Số lượng bạch cầu hạt trung tính < 1.500/mm³ hay nhiễm trùng nặng hiện tại hay trong vòng 2 tuần gần đây.
• Số lượng tiểu cầu < 100.000/mm³.
• Bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp oxygen kéo dài.
• Cho con bú (xem mục Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
• Khi dùng kết hợp với tiêm vắc xin ngừa bệnh sốt vàng (xem mục Tương tác).

5. Tác dụng phụ

• Tần số các phản ứng không mong muốn đã được báo cáo từ các nghiên cứu lâm sàng ở 316 bệnh nhân (132 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và 184 bệnh nhân ung thư vú) đã được điều trị phác đồ khuyến cáo của Navelbine (ba tuần đầu tiên với điều trị 60 mg/m²/tuần, tiếp theo là 80 mg/m²/tuần).
• Các phản ứng bất lợi đã báo cáo được liệt kê dưới đây, phân loại theo hệ thống các cơ quan và tần suất. Một số phản ứng ngoại ý đã được thêm vào sau khi đưa thuốc vào sử dụng và từ các thử nghiệm lâm sàng dựa theo phân loại MedDRA với tần suất chưa được biết.
  Các phản ứng được mô tả theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính chung NCI: Rất thường gặp: ≥ 1/10; Thường gặp: ≥ 1/100, < 1/10; Ít gặp: ≥ 1/1.000, < 1/100; Hiếm gặp: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; Rất hiếm gặp: < 1/10.000; Chưa được biết: Báo cáo sau khi đưa thuốc vào sử dụng.
• Các phản ứng được mô tả theo phân loại WHO (grade 1 = độ 1, grade 2= độ 2; grade 3=độ 3; grade 4= độ 4; grade 1-4=độ 1-4; grade 1-2= độ 1-2; grade 3-4=độ 3-4).

Tác dụng ngoại ý đã được báo cáo với viên nang mềm Navelbine

Trước khi thuốc vào sử dụng:

Thường gặp nhất độc tính ức chế tủy xương (giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu), tác dụng phụ đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng và táo bón). Mệt mỏi và sốt cũng được báo cáo thường gặp.

Sau khi đưa thuốc vào sử dụng:

• Viên nang mềm Navelbine được sử dụng như đơn chất hoặc kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu khác như cisplatin, capecitabine.
• Ghi nhận sau khi đưa thuốc vào sử dụng cho thấy các hệ thống cơ quan thường liên quan là rối loạn về máu và hệ bạch huyết, rối loạn tiêu hóa, rối loạn toàn thân và tại đường dùng thuốc. Thông tin này là phù hợp với báo cáo trước khi đưa thuốc vào sử dụng.

Nhiễm trùng và ký sinh trùng

Rất thường gặp:

Nhiễm trùng do vi khuẩn, virus hoặc nấm không có giảm bạch cầu hạt trung tính tại các vị trí khác nhau (hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu): độ 1-4: 12,7%; độ 3-4: 4,4%.

Thường gặp:

• Nhiễm trùng do vi khuẩn, virus hoặc nấm do suy tủy xương hoặc rối loạn hệ miễn dịch (nhiễm trùng giảm bạch cầu hạt trung tính) thường hồi phục với một điều trị thích hợp.
• Nhiễm trùng giảm bạch cầu hạt trung tính: độ 3-4: 3,5%.

Chưa được biết:

• Nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu hạt trung tính.
• Nhiễm trùng huyết nặng có biến chứng, đôi khi tử vong.
• Nhiễm trùng nặng thỉnh thoảng có kèm suy chức năng tạng khác.
• Nhiễm khuẩn huyết.

Các rối loạn về máu và hệ bạch huyết

Rất thường gặp:

• Suy tủy xương gây giảm bạch cầu hạt trung tính: độ 1-4: 71,5%; độ 3: 21,8%; độ 4: 25,9%, có thể hồi phục và độc tính thay đổi theo liều.
• Giảm bạch cầu: độ 1-4: 70,6%; độ 3: 24,7%; độ 4: 6%.
• Thiếu máu: độ 1 – 4: 67,4%; độ 3-4: 3,8%.
• Giảm tiểu cầu: độ 1-2: 10,8%.

Thường gặp:

Giảm bạch cầu hạt trung tính: độ 4 kết hợp với sốt trên 38^oC bao gồm 2,8% sốt giảm bạch cầu hạt trung tính.

Chưa được biết:

• Giảm tiểu cầu G3-4.
• Giảm cả ba dòng tế bào máu.

Rối loạn hệ nội tiết

Không rõ: Hội chứng tiết ADH không thích hợp (SIADH).

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Rất thường gặp: Chán ăn: độ 1-2: 34,5%; độ 3-4: 4,1%.
• Chưa được biết: Hạ natri máu nặng.

Rối loạn tâm thần

Thường gặp: Mất ngủ: độ 1-2: 2,8%.

Rối loạn hệ thần kinh

Rất thường gặp: Rối loạn thần kinh cảm giác: độ 1-2: 11,1% thường giới hạn là mất phản xạ gân cơ, ít khi nghiêm trọng.

Thường gặp:

• Rối loạn thần kinh vận động: độ 1- 4: 9,2%; độ 3-4: 1,3%.
• Đau đầu: độ 1-4: 4,1%; độ 3-4: 0,6%.
• Chóng mặt: độ 1-4: 6%; độ 3-4: 0,6%.
• Rối loạn vị giác: độ 1-2: 3,8%.

Ít gặp: Mất điều hòa độ 3: 0,3%.

Rối loạn mắt

Thường gặp: Giảm thị lực độ 1-2: 1,3%.

Rối loạn tim mạch

• Ít gặp: Suy tim và rối loạn nhịp tim.
• Chưa được biết: Nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc các yếu tố nguy cơ tim mạch.

Rối loạn mạch máu

Thường gặp:

• Tăng huyết áp: độ 1-4: 2,5%; độ 3-4: 0,3%.
• Hạ huyết áp: độ 1-4: 2,2%; độ 3-4: 0,6%.

Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất

Thường gặp:

• Khó thở: độ 1-4: 2,8%; độ 3-4: 0,3%.
• Ho: độ 1-2: 2,8%.

Rối loạn tiêu hóa

Rất thường gặp:

• Buồn nôn: độ 1-4: 74,7%; độ 3-4: 7,3%.
• Nôn: độ 1-4: 54,7%; độ 3-4: 6,3%; điều trị hỗ trợ (chẳng hạn như setrons đường uống) có thể làm giảm sự xuất hiện của buồn nôn và nôn.
• Tiêu chảy độ 1-4: 49,7%; độ 3-4: 5,7%.
• Viêm miệng: độ 1-4: 10,4%; độ 3-4: 0,9%.
• Đau bụng: độ 1-4: 14,2%.
• Táo bón: độ 1-4: 19%; độ 3-4: 0,9%; việc kê đơn thuốc nhuận tràng có thể thích hợp ở những bệnh nhân có tiền sử táo bón và/hoặc những người được điều trị đồng thời với morphin hoặc những thuốc giống morphin.
• Rối loạn dạ dày: độ 1-4: 11,7%.Thường gặp:
• Viêm thực quản: độ 1-3: 3,8%; độ 3: 0,3 %.
• Khó nuốt: độ 1-2: 2,3%.

Ít gặp: Tắc ruột do liệt ruột: độ 3-4: 0,9% (có thể gây tử vong bất thường), chỉ điều trị lại khi ruột hoạt động bình thường.

Chưa được biết: Xuất huyết tiêu hóa.

Rối loạn gan mật
Thường gặp: Rối loạn chức năng gan: độ 1-2: 1,3%.

Chưa được biết: Tăng thoáng qua các xét nghiệm chức năng gan.

Rối loạn da và mô dưới da

• Rất thường gặp: Rụng tóc: độ 1-2: 29,4% thường có thể xảy ra và chỉ ở mức độ nhẹ.
• Thường gặp: Phản ứng ở da: độ 1-2: 5,7%.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết

Thường gặp:

• Đau khớp bao gồm đau hàm.
• Đau cơ: độ 1-4: 7%, độ 3-4: 0,3%.

Rối loạn tiết niệu và thận

Thường gặp:

• Khó tiểu: độ 1-2: 1,6%.
• Triệu chứng hệ niệu sinh dục khác: độ 1-2: 1,9%.

Rối loạn toàn thân và tại đường dùng thuốc

Rất thường gặp:

• Mệt mỏi, khó chịu: độ 1-4: 36,7%; độ 3-4: 8,5%.
• Sốt: độ 1-4: 13,0%, độ 3-4: 12,1%.

Thường gặp:

• Đau, bao gồm đau tại khối u: độ 1-4: 3,8%; độ 3-4: 0,6%.
• Ớn lạnh: độ 1-2: 3,8%.

Khi khỏi bệnh

• Rất thường gặp: Giảm cân: độ 1-4: 25%; độ 3-4: 0,3%.
• Thường gặp: Tăng cân: độ 1-2: 1,3%.

Đối với công thức Navelbine dạng tiêm, các tác dụng phụ khác sau đây đã được báo cáo: phản ứng dị ứng toàn thân, dị cảm nặng, yếu chi dưới, loạn nhịp tim, đỏ bừng, lạnh bên ngoài, ngất, đau thắt ngực, co thắt phế quản, bệnh phổi kẽ, viêm tụy, hội chứng bàn tay-chân palmar-plantar.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư nhóm gây độc tế bào thuộc họ vinca alkaloid.
• Mã ATC: L01C A04 (L-antineoplastics và immunomodulators).
• Navelbine là một thuốc chống phân bào bán tổng hợp thuộc họ vinca alkaloid nhưng không giống như tất cả các vinca alkaloid khác, gốc catharanthine của vinorelbine đã được biến đổi cấu trúc. Ở cấp độ sinh học phân tử, nó tác động lên trạng thái cân bằng động của tubulin trong bộ vi ống của tế bào.
• Navelbine ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ưu tiên với các vi ống đang phân bào, ảnh hưởng đến các vi ống sợi trục tế bào thần kinh chỉ ở nồng độ cao. Tác động xoay vòng tubulin ít hơn so với vincristine.
• Navelbine ức chế phân bào ở giai đoạn MetaPhase của quá trình phân bào M (Mitosis), gây chết tế bào ở kì trung gian hoặc ở lần phân bào tiếp theo.
• Tính an toàn và hiệu quả của Navelbine ở những bệnh nhân trẻ em chưa được thiết lập. Dữ liệu lâm sàng từ các nghiên cứu pha II sử dụng vinorelbine đường tĩnh mạch trên 33 và 46 bệnh nhi có khối u đặc tái phát, bao gồm cả sarcom cơ vân, sarcom mô mềm khác, sarcom Ewing, sarcom mỡ, sarcom hoạt dịch, sarcom sợi, ung thư hệ thống thần kinh trung ương, u xương ác tính, bướu nguyên bào thần kinh với liều từ 30 đến 33,75 mg/m² ngày 1 và ngày 8 mỗi 3 tuần hoặc dùng một lần mỗi tuần trong 6 tuần chu kỳ 8 tuần, cho thấy không có hoạt tính lâm sàng có ý nghĩa. Các độc tính tương tự như báo cáo ở những bệnh nhân người lớn (mục Liều lượng và cách dùng).

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Các thông số dược động học của vinorelbine được đánh giá trong máu.

Hấp thu

• Sau khi uống, vinorelbine được hấp thu nhanh, Tmax đạt được sau 1,5 đến 3 giờ với nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130 ng/mL sau khi uống một liều 80mg/m². Tính sinh khả dụng sinh học tuyệt đối là khoảng 40% và thức ăn không làm thay đổi sự hấp thu của vinorelbine.
• Vinorelbine dùng đường uống với liều 60 và 80mg/m2 hấp thu vào máu tương đương với dùng vinorelbine đường tĩnh mạch với liều tương ứng là 25 và 30 mg/m².
• Sự hấp thu thay đổi trên từng bệnh nhân là tương đương giữa đường truyền tĩnh mạch và đường uống.
• Sự hấp thu của vinorelbine vào máu tăng lên theo tỷ lệ thuận với liều lên đến 100mg/m2.

Phân bố

• Thuốc liên kết với protein huyết tương yếu (13,5%), mặc dù vinorelbine gắn kết mạnh với các tế bào máu, đặc biệt là tiểu cầu (78%).
• Thể tích phân phối thuốc ở trạng thái ổn định rất lớn, trung bình 21,2 L.kg-1 (khoảng từ 7,5-39,7 L.kg-1), cho thấy thuốc phân phối rộng khắp tới các mô.
• Vinorelbine được hấp thu đáng kể trong phổi, theo đánh giá của sinh thiết phổi cho thấy nồng độ lên đến 300 lần cao hơn so với trong huyết thanh.
• Vinorelbine không tìm thấy trong hệ thống thần kinh trung ương.

Chuyển hóa sinh học

• Tất cả các chất chuyển hóa của vinorelbine được hình thành bởi đồng phân của cytochrome P450 CYP3A4, ngoại trừ 4 -O-deacetylvinorelbine có khả năng được hình thành bởi carboxylesterase. 4-O-deacetylvinorelbine là chất chuyển hóa có hoạt tính duy nhất tìm thấy trong máu.
• Vinorelbine không kết hợp với gốc sulfate và glucuronide.

Thải trừ

Thời gian bán hủy trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ. Độ thanh thải trong máu cao, gần bằng lưu lượng máu ở gan là 0,72 L/giờ/kg ( khoảng từ 0,32-1,26 L/giờ/kg). Độ thanh thải ở thận thấp (< 5% liều dùng), thải trừ chủ yếu dưới dạng hoạt chất ban đầu. Sự bài tiết qua mật là con đường chủ yếu loại bỏ hợp chất vinorelbine ban đầu và các chất chuyển hóa của nó.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

• Bệnh nhân suy thận: Những ảnh hưởng của rối loạn chức năng thận lên dược động học của vinorelbine chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, do mức độ đào thải thuốc này qua thận thấp nên không khuyến cáo giảm liều vinorelbine đối với trường hợp bệnh nhân suy thận.
• Bệnh nhân suy gan: Dược động học của vinorelbine đường uống không thay đổi sau khi uống 60 mg/m² ở những bệnh nhân suy chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thường, và AST và/hoặc ALT ở mức 1,5-2,5 lần giới hạn trên bình thường) và 50 mg/m² ở bệnh nhân suy chức năng gan vừa (bilirubin 1,5-3 lần giới hạn trên bình thường, bất kể mức độ của ALT và AST). Không có dữ liệu về việc sử dụng Navelbine viên nang mềm đối với bệnh nhân suy chức năng gan nặng, do đó việc sử dụng nó không khuyến nghị trên các bệnh nhân này (xem mục Liều lượng và cách dùng, Thận trọng).
• Bệnh nhân lớn tuổi: Một nghiên cứu dùng vinorelbine dạng uống ở bệnh nhân cao tuổi > 70 tuổi) mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ chứng minh rằng dược động học của vinorelbine không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác. Tuy nhiên, vì bệnh nhân cao tuổi thường rất yếu, cần thận trọng khi tăng liều viên Navelbine (xem mục Liều lượng và cách dùng).

Mối liên hệ giữa dược lực học và dược động học

Có mối liên hệ chặt chẽ đã được chứng minh giữa sự hấp thu trong máu và sự suy giảm tế bào bạch cầu hay bạch cầu đa nhân.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang mềm Navelbine 20 mg màu nâu nhạt, có ký hiệu N20.

– Thông tin khác

– Bảo quản

Bảo quản thuốc ở trong tủ lạnh từ 2ºC-8ºC. Bảo quản trong bao bì gốc đã đóng kín.

– Quy cách đóng gói

Hộp 1 vỉ x 1 viên nang mềm 20mg.

– Hạn dùng

3 năm kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Pierre Fabre Medicament production.