1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim chứa: 

• Thành phần dược chất: Wamlox 5 mg/80 mg: Amlodipine (dưới dạng amlodipine besylate) 5mg và Valsartan 80mg.
• Thành phần tá dược: Cellulose microcrystalline, Mannitol, Magnesium stearate, Croscarmellose sodium, Povidone K25, Silica colloidal anhydrous, Sodium lauryl sulfate, Opadry II White, Colour Ferric Oxide Yellow E172.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị tăng huyết áp vô căn.
• Wamlox được chỉ định ở người lớn mà huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi dùng đơn trị liệu amlodipine hoặc valsartan.

3. Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng:

• Dùng đường uống.
• Nên dùng Wamlox với một ít nước. 

Liều dùng:

• Liều dùng khuyến cáo 1 viên mỗi ngày.
• Wamlox 5 mg/80 mg được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 5 mg hoặc valsartan 80 mg dùng đơn độc. Wamlox 5 mg/160 mg được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 5 mg hoặc valsartan 160 mg dùng đơn độc.
• Wamilox 10 mg/160 mg được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 10 mg hoặc valsartan 160 mg dùng đơn độc hoặc với Wamlox 5 mg/160 mg.
• Wamlox có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
• Khuyến cáo chuẩn độ liều của các thành phần (tức là amlodipine và valsartan) trên từng bệnh nhân trước khi chuyển sang dạng phối hợp liều cố định. Tùy theo tình trạng lâm sàng phù hợp, thì có thể xem xét chuyển trực tiếp từ đơn trị liệu sang phối hợp với liều cố định này.
• Để thuận tiện, những bệnh nhân đang dùng valsartan và amlodipine có thể chuyển từ dạng viên nén/viên nang riêng lẽ sang wamlox chứa cùng liều của các thành phần này.

Suy thận

• Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng đối với bệnh nhân suy thận nặng.
• Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình. Cần theo dõi nồng độ kali và creatinin ở bệnh nhân suy thận trung bình. 

Suy gan

• Chống chỉ định dùng wamlox ở bệnh nhân suy gan nặng (xem mục Chống chỉ định).
• Cần thận trọng khi dùng wamlox cho bệnh nhân suy gan hoặc có các rối loạn tắc nghẽn đường một (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không có ở mặt, liều khuyến cáo tối đa là 80 mg valsartan. Khuyến cáo liều dùng amlodipine chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Khi chuyển bệnh nhân suy gan tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc Wamlox, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.

Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)

Cần thận trọng khi tầng liều ở bệnh nhân cao tuổi. Khi chuyển bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc wamlox, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của wamlox ở trẻ dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.

– Quá liều

Triệu chứng

Chưa có kinh nghiệm về quá liều valsartan/amlodipine. Triệu chứng chính về quá liều valsartan có thể là hạ huyết áp rõ kèm chóng mặt. Quá liều amlodipine có thể dẫn đến giãn mạch ngoại biên quá mức và có thể làm nhịp tim nhanh phản xạ. Đã có báo cáo về hạ huyết áp toàn thân rõ rệt và có khả năng kéo dài kể cả dẫn đến sốc với kết cuộc tử vong.

Cách xử lý

Nếu mới dùng thuốc, có thể xem xét gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cho những người tình nguyện khỏe mạnh ngay lập tức hoặc tối đa 2 giờ sau khi dùng amlodipine đã cho thấy làm giảm đáng kể sự hấp thu amlodipine. Hạ huyết áp có ý nghĩa lâm sàng do quá liều valsartan amlodipine bắt buộc phải hỗ trợ tim mạch tích cực bao gồm cả theo dõi thường xuyên chức năng tim và hô hấp, nâng cao các chi, và chú ý đến thể tích dịch lưu thông và lượng nước tiểu. Thuốc gây co mạch có thể hữu ích trong việc phục hồi trương lực mạch và huyết áp, với điều kiện là không bị chống chỉ định sử dụng. Tiêm tĩnh mạch calci gluconate có thể có lợi ích trong việc làm đảo ngược những ảnh hưởng của sự phong bế kênh calci. Cả valsartan và amlodipine không chắc có thể được loại bỏ bằng thẩm phân máu.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất, các dẫn xuất dihydropyridin hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần tá dược.
• Suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật.
• Sử dụng wamlox đồng thời với các sản phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (tốc độ lọc của cầu thận (GFR) <60 ml/ phút/1,73 m²) (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).
• Phụ nữ có thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).
• Tụt huyết áp nặng.
• Sốc (bao gồm cả sốc do tim).
• Tắc nghẽn đường thoát của thất trái (ví dụ như bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn và hẹp động mạch chủ mức độ nặng).
• Suy tim huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Tính an toàn của valsartan/amlodipine đã được đánh giá trong 6 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở 5.175 bệnh nhân, 2.613 người trong số này dùng valsartan kết hợp với amlodipine. Các phản ứng phụ sau đây thường gặp nhất hoặc nghiêm trọng nhất hoặc nặng: viêm mũi họng, cúm, quá mẫn, đau đầu, ngất xỉu, hạ huyết áp tư thế đứng, phù nề, phù thũng, phù mặt, phù ngoại biên, mệt mỏi, đỏ da, suy nhược, bốc hỏa.

Bảng danh sách các phản ứng phụ

Các phản ứng phụ của thuốc được xếp vào nhóm tần suất theo quy ước sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10); không thường gặp (≥ 1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000); không biết đến (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

* Chủ yếu phù hợp với ứ mật.

Bổ sung thông tin kết hợp

Tác dụng phụ phù ngoại biên của amlodipine thường có tỉ lệ thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị dạng phối hợp amlodipine/valsartan so với những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng amlodipine. Trong các thử nghiệm lâm sàng, mù đôi, có kiểm soát, tỷ lệ phù ngoại biên theo liều lượng như sau:

Tỷ lệ trung bình của phù ngoại biên cân bằng trên tất cả các liều là 5,1% với sự kết hợp amlodipine / valsartan.

Thông tin thêm về các thành phần riêng rẽ:

Các phản ứng phụ đã được báo cáo trước đây khi dùng một trong các thành phần riêng rẽ (amlodipine hoặc valsartan) có thể xảy ra khi dùng

valsartan/amlodipine mặc dù không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong giai đoạn hậu tiếp thị.

Amlodipine

• Thường gặp: Mơ màng, chóng mặt, đánh trống ngực, đau bụng, buồn nôn, sưng mắt cá chân.
• Không thường gặp: Mất ngủ, thay đổi tâm trạng (bao gồm lo lắng), trầm cảm, run, loạn thần kinh, ngất, gây mê, rối loạn thị giác (bao gồm chứng song thị), ù tai, hạ huyết áp, khó thở, viêm mũi, nôn, khó tiêu, rụng tóc, ban xuất huyết, biến đổi màu da, tăng tiết mồ hôi, ngứa, xuất huyết, đau cơ, chuột rút, đau, rối loạn tiểu tiện, tăng số lần tiểu tiện, bất lực, vú to ở nam giới, đau ngực, khó chịu, tăng cân, giảm cân.
• Hiếm gặp: Lú lẫn.
• Rất hiếm gặp: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, phản ứng dị ứng, tăng đường huyết, tăng trương lực, đau thần kinh ngoại biên, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim (bao gồm nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất và rung nhĩ), viêm mạch, viêm tụy, viêm dạ dày, tăng sản nướu, viêm gan, vàng da, tăng men gan, phù mạch, ban đỏ đa dạng, nổi mề đay, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, phù mạch, nhạy cảm ánh sáng.
• Các trường hợp ngoại lệ của hội chứng ngoại tháp đã được báo cáo.

Valsartan

Không biết đến: Giảm hemoglobin, giảm hematocrit, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng kali huyết thanh, tăng chức năng gan bao gồm tăng bilirubin huyết thanh, suy thận và giảm chức năng thận, tăng creatinin huyết thanh, phù mạch, đau cơ, viêm mạch, mẫn cảm bao gồm bệnh huyết thanh.

Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ sau khi lưu hành thuốc là quan trọng. Nó cho phép tiếp tục theo dõi lợi ích / nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào thông qua mẫu thẻ vàng tại: www.mhra.gov.uk/yellowcard hoặc tìm kiếm trong MHRA Yellow Card trong Google Play hoặc Apple App Store.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Hoạt động dựa trên hệ renin-angiotensin; thuốc đối vận angiotensin II, kết hợp thuốc đối kháng angiotensin II và thuốc chẹn kênh calci. 

Mã ACT: C09DB01.

Wamlox kết hợp hai hợp chất chống tăng huyết áp với cơ chế bổ trợ để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn: amlodipine thuộc nhóm thuốc đối kháng calci và valsartan thuộc nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Sự kết hợp hai thành phần này có tác dụng bổ trợ cho tác dụng chống tăng huyết áp, làm giảm huyết áp đến một mức độ mạnh hơn so với khi dùng mỗi thành phần đơn độc.

Amlodipine/Valsartan

Sự kết hợp giữa amlodipine và valsartan có tác dụng làm giảm huyết áp trên phạm vi liều điều trị của nó. Tác dụng chống tăng huyết áp của liều đơn của dạng kết hợp này kéo dài trong 24 giờ.

Thử nghiệm có đối chứng giả dược

Hơn 1400 bệnh nhân tăng huyết áp đã được dùng valsartan/amlodipine 1 lần/ngày trong 2 thử nghiệm có đối chứng với giả dược. Người lớn bị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình (huyết áp tâm trương khi ngồi ≥95 và <110 mmHg) đã được ghi nhận. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao – suy tim cấp độ I và tiểu đường type II kiểm soát kém và tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trong vòng một năm – đã bị loại trừ.

Thử nghiệm có kiểm soát hoạt động ở những bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu

• Một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song đã cho thấy huyết áp trở về bình thường (huyết áp tâm trương thấp nhất ở tư thế ngồi < 90 mmHg vào cuối cuộc thử nghiệm) trên những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi đang điều trị bằng valsartan 160 mg ở 75% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 10/160 mg và 62% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 5/160 mg, so với 53% bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng valsartan 160 mg. Sự cộng thêm amlodipine 10 mg và 5 mg đã làm giảm thêm huyết áp tâm thu/tâm trương là 6,0/4,8 mmHg và 3,9/2,9 mmHg theo thứ tự tương ứng, so với những bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng valsartan 160 mà duy nhất.
• Một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song đã cho thấy huyết áp trở và bình thường (huyết áp tâm trương thấp nhất ở tư thế ngồi < 90 mmHg vào cuối cuộc thử nghiệm) trên những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi đang điều trị bằng amlodipine 10 mg ở 78% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 10/160 mg, so với 67% bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng amlodipine 10 mg. Sự cộng thêm valsartan 160 mg đã làm giảm thêm  huyết áp tâm thu tâm trương là 2,9/2,1 mmHg so với những bệnh nhân văn đang điều trị bằng amlodipine 10 mg duy nhất. Valsartan/amlodipine cũng đã được khảo sát trong một nghiên cứu đối chứng với hoạt chất ở 130 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp tâm trương 2 110 mmHg và < 120 mmHg. Trong nghiên cứu này (huyết áp ban đầu là 171/113 mmHg), chế độ điều trị bằng amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg được chuẩn độ đến 10 mg/160 mg đã làm giảm huyết áp ở tư thế ngồi là 36/29 mmHg khi so với 32/28 mmHg của chế độ điều trị bằng lisinopril/hydrochlorothiazide 10 mg/12.5 mg được chuẩn độ đến 20 mg/12,5 mg. 
• Trong hai nghiên cứu theo dõi dài hạn, hiệu quả của amlodipine/valsartan đã được duy trì trong hơn 1 năm. Ngừng amlodipine/valsartan đột ngột không liên quan với sự tăng nhanh về huyết áp.
• Tuổi tác, giới tính, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể (BMI) (≥30 kg/m², <30 kg/m²) không ảnh hưởng đến đáp ứng đối với amlodipine/valsartan. 
• Amlodipine/valsartan chưa được nghiên cứu ở bất kỳ bệnh nhân nào khác ngoài bệnh nhân tăng huyết áp. Valsartan đã được nghiên cứu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim và suy tim. Amlodipine đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, đau thắt ngực co thắt và bệnh động mạch vành và bệnh mạch vành angiographically.

Amlodipine

• Thành phần amlodipine của wamlox ngăn cản sự đi qua màng của ion calci vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipine là do tác dụng làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu, gây ra giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp. Các dữ liệu trên thực nghiệm cho thấy là amlodipine gắn kết với cả vị trí kết hợp với dihydropyridine và không phải dihydropyridine. Tiến trình co thắt cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự di chuyển các ion calci từ ngoại bào vào bên trong những tế bào này qua các kênh ion đặc hiệu.
• Sau khi dùng các liều điều trị cho bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipine làm giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp khi nằm ngửa và khi đứng. Sự giảm huyết áp này không kèm theo thay đổi đáng kể của nhịp tim hoặc nồng độ catecholamine trong huyết tương khi dùng thuốc trong thời gian dài. Nồng độ thuốc trong huyết tương có tương quan với tác dụng trên cả bệnh nhân trẻ và bệnh nhân cao tuổi.
• Ở bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipine dẫn đến giảm kháng lực của mạch máu thận và làm tăng tốc độ lọc của cầu thận và lượng huyết tương qua thận hiệu quả mà không làm thay đổi về phân đoạn lọc hoặc protein niệu.
• Cũng như các thuốc khác chẹn kênh calci, các chỉ số huyết động học đối với chức năng tim khi nghỉ và khi gắng sức (hoặc đi từng bước) ở bệnh nhân có chức năng tâm thất bình thường được điều trị bằng amlodipine thưởng cho thấy tăng nhẹ về chỉ số tim mà không ảnh hưởng đáng kể trên dP/dt hoặc trên áp suất cuối kỳ tâm trương ở tâm thất trái hoặc trên thể tích máu. Trong các nghiên cứu về huyết động học, amlodipine không liên quan với tác dụng inotropic âm tính khi được dùng ở mức liều điều trị cho động vật thí nghiệm và người bình thường, ngay cả khi dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho người. Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ-thất ở động vật hoặc người bình thường. Trong các nghiên cứu lâm sàng trong đó amlodipine được dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc bị đau thắt ngực, không quan sát thấy tác dụng phụ nào về các thông số trên điện tâm đồ.
• Amlodipine đã cho thấy tác dụng có lại trên lâm sàng ở những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định kéo dài, đau thắt ngực do co thắt mạch và bệnh động mạch vành đã được ghi nhận bằng chụp mạch máu.

Sử dụng ở bệnh nhân tăng huyết áp

• Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi về tỷ lệ mắc bệnh – tỷ lệ tử vong mang tên “Thử nghiệm Điều trị tăng huyết áp và giảm lipid máu để phòng ngừa đau tim (ALLHAT)” đã được thực hiện nhằm so sánh các liệu pháp sử dụng thuốc mới hơn: amlodipine 2.5 mg ngày đến 10 mg/ngày (thuốc chẹn kênh calci) hoặc lisinopril 10 mg/ngày đến 40 mg/ngày (thuốc ức chế men chuyển) được dùng như liệu pháp đầu tay so với thuốc lợi tiểu thiazid, chlorthalidon 12.5 mg/ngày đến 25 mg/ngày trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa và nhẹ. Tổng cộng 33357 bệnh nhân tăng huyết áp từ 55 tuổi trở lên được chọn ngẫu nhiên và theo dõi trong thời gian trung bình là 4,9 năm. Các bệnh nhân này đều có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ đối với bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trong > 6 tháng hoặc đã được ghi nhận là có các bệnh tim mạch liên quan đến vừa xơ động mạch (tổng cộng là 51,5%), tiểu đường lớp 2, HDL-C < 35 mg/dL (high-density lipoprotein, HDL-C) (11,6%), phì đại thất trái được chẩn đoán bởi điện tâm đồ hoặc chụp vang siêu âm tim (20,9%), hiện tại đang hút thuốc lá (21,9%).
• Tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí kết hợp của bệnh mạch vành (CHD) gây tử vong và nhồi máu cơ tim (MI) không gây tử vong. Không có sự khác biệt có ý nghĩa trong tiêu chí đánh giá chính giữa nhóm điều trị amlodipine và nhóm điều trị chlorthalidon: RR 0,98;95% Cl (0,90-1,07); p=0,65. Ngoài ra, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa nhóm điều trị amlodipine và nhóm điều trị chlorthalidon: RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.

Valsartan

• Valsartan là một chất đối kháng thụ thể angiotensin II có hoạt tính, mạnh và đặc hiệu dùng đường uống. Nó tác động một cách chọn lọc lên loại thụ thể AT1 chịu trách nhiệm đối với các tác dụng đã biết của angiotensin II. Nồng độ của angiotensin II trong huyết tương tăng lên sau khi thụ thể AT1 ức chế bằng valsartan có thể kích thích thụ thể AT2 không bị ức chế, vốn có tác dụng đối trọng với thụ thể AT1. Valsartan không cho thấy bất kỳ hoạt tính nào của chất đồng vận từng phần tại thụ thể AT1 và có ái lực cao hơn nhiều (gấp khoảng 20.000 lần) đối với thụ thể AT1 so với thụ thể AT2. Valsartan không ức chế men chuyển angiotensin (ACE), còn được biết là kininase II chuyển angiotensin I thành angiotensin II và làm thoái biến bradykinin. Do không có tác dụng nào trên men chuyển angiotensin và không tăng tiềm lực của bradykinin hoặc chất P, thuốc đối kháng angiotensin II không chắc có liên quan với họ. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh valsartan với một chất ức chế men chuyển angiotensin, tỷ lệ họ khan thấp hơn đáng kể (P < 0,05) ở những bệnh nhân được điều trị bằng valsartan (2,6%) so với những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (7,9%). Trong một thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân có tiền sử họ khan trong khi đang điều trị chất ức chế men chuyển angiotensin, 19,5% người tham gia thử nghiệm được điều trị bằng valsartan và 19% người được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazid bị họ so với 68,5% người được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (P < 0,05). Valsartan không gắn kết hoặc chọn các thụ thể hormone khác hoặc chẹn kênh ion mà đã biết là quan trọng trong việc điều hòa tim mạch.
• Việc sử dụng valsartan cho bệnh nhân bị tăng huyết áp dẫn đến giảm huyết áp mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch.
• Ở hầu hết bệnh nhân, sau khi dùng một liều đơn đường uống, khởi phát tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra trong vòng 2 giờ, và sự giảm huyết áp đạt đỉnh trong vòng 4-6 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp kéo dài trên 24 giờ sau khi dùng thuốc. Trong thời gian dùng lặp lại, tác dụng giảm huyết áp đạt tối đa ở bất kỳ liều dùng nào thường đạt được trong vòng 2-4 tuần và duy trì trong suốt thời gian điều trị dài hạn. Ngừng valsartan đột ngột không liên quan với tăng huyết áp hồi ứng hoặc các phản ứng có hại khác trên lâm sàng.

Khác: Phong tỏa kép của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

• Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone và phối hợp với Ramipril Global Endpoint Trial] và VA NEPHRON-D [The Neterrop Affairs Affairs Nephropathy in Diabetes]) đã kiểm tra việc sử dụng kết hợp chất ức chế ACE với ARB.
• ONTARGET là một nghiên cứu được tiến hành ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc mạch máu não, hoặc đái tháo đường type 2 kèm theo bằng chứng về tổn thương nội tạng. VÀ NEPHRON-D là một nghiên cứu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và bệnh thận do tiểu đường. Những nghiên cứu này cho thấy không có tác dụng có lợi đáng kể đối với thận và / hoặc tim mạch và tử vong, trong khi tăng nguy cơ tăng kali máu, chấn thương thận cấp và / hoặc hạ huyết áp so với đơn trị liệu. Với các đặc tính dược lực tương tự của chúng, các kết quả này cũng phù hợp với các chất ức chế ACE và ARB khác.
• Do đó, các thuốc ức chế ACE và ARB không nên dùng đồng thời ở những bệnh nhân bị bệnh thận do tiểu đường.
• ALTITUDE là một nghiên cứu được thiết kế để kiểm tra lợi ích việc thêm aliskiren vào một liệu pháp chuẩn thuốc ức chế ACE hoặc ARB ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và bệnh thận mãn tính, bệnh tim mạch, hoặc cả hai. Nghiên cứu đã được ngưng sớm vì tăng nguy cơ kết cục bất lợi. Đột từ tim mạch và đột quỵ đều thường xuyên hơn ở nhóm aliskiren so với nhóm giả dược và các tác dụng phụ nghiêm trọng (tăng kali huyết, hạ huyết áp và rối loạn chức năng thận) thường xuyên được báo cáo trong nhóm aliskiren hơn nhóm giả dược.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sư tuyến tính:

Valsartan và amlodipine cho thấy được động học tuyến tính.

Amlodipine/Valsartan

Sau khi dùng amlodipine/valsartan đường uống, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 3 giờ và nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-8 giờ. Tốc độ và mức độ hấp thụ amlodipine/valsartan tương đương với sinh khả dụng của valsartan và amlodipine khi dùng dưới dạng các viên riêng lẽ.

Amlodipine 

Hấp thu:

Sau khi dùng đường uống amlodipine đơn độc với liều điều trị, nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối tính được là 64-80%. Sinh khả dụng của amlodipine không bị ảnh hưởng do dùng thức ăn.

Phân bố:

Thể tích phân bố khoảng 21 L/kg. Các nghiên cứu in vitro với amlodipine cho thấy khoảng 97,5% thuốc trong tuần hoàn gắn kết với protein huyết tương. 

Chuyển hóa: 

Amlodipine được chuyển hóa mạnh (khoảng 90%) ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ:

Sự đào thải amlodipine khỏi huyết tương có dạng 2 pha với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 35 – 50 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng liên tục trong 7 – 8 ngày. 10% amlodipine ban đầu và 60% chất chuyển hóa của amlodipine được thải trừ qua nước tiểu.

Valsartan

Hấp thu:

Sau khi dùng đường uống valsartan đơn độc, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 2–4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. Thức ăn làm giảm mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng diện tích dưới đường cong-AUC) khoảng 40% và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 50%, mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng thuốc, nồng độ valsartan trong huyết tương như nhau ở nhóm đã ăn và nhóm nhịn đói. Tuy nhiên sự giảm diện tích dưới đường cong này không kèm theo sự giảm có ý nghĩa lâm sàng về hiệu quả điều trị, vì vậy valsartan có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố:

Thể tích phân bố của valsartan ở trạng thái ổn định sau khi dùng đường tĩnh mạch khoảng 17 lít cho thấy là valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết thanh (94-97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển hóa:

Valsartan không được biến đổi đến một mức cao vì chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy lại dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được nhận thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp (dưới 10% của diện tích dưới đường cong nồng độ của valsartan). Chất chuyển hóa này không có hoạt tính dược lý.

Thai trừ:

Valsartan cho thấy động học phân ra theo kiểu hàm số mũ đa bội (t_½ α<1 giờ và t_½ β khoảng 9 giờ). Valsartan chủ yếu được thải dưới dạng không đổi trong phân (khoảng 83% liều dùng) và trong nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là thuốc dạng không đổi. Sau khi dùng đường tĩnh mạch, độ thanh thải của valsartan trong huyết tương khoảng 2 lít/giờ và độ thanh thải của thuốc qua thận là 0,62 lít/giờ (khoảng 30% độ thanh thải toàn phần). Thời gian bán thải của valsartan là 6 giờ.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi)

Chưa có dữ liệu dược động học ở nhóm bệnh nhân trẻ em. 

Bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi)

• Thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipine giống nhau giữa người cao tuổi và người trẻ. Ở bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải của amlodipine có xu hướng giảm, làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) và tăng thời gian bán thải.
• Mức tiếp xúc toàn thân trung bình của valsartan ở người cao tuổi cao hơn 70% so với người trẻ, do đó cần thận trọng khi tăng liều.

Bệnh nhân suy thận:

• Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể do suy thận.
• Đúng như mong đợi đối với một hợp chất mà độ thanh thải ở thận chi chiếm 30% tổng độ thanh thải trong huyết tương, không có mối liên quan rõ giữa chức năng thận và mức tiếp xúc với valsartan.

Bệnh nhân suy gan:

Bệnh nhân bị suy gan có độ thanh thải amlodipine giảm dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) khoảng 40-60%. Về trung bình, ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính nhẹ đến trung bình, mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng trị số diện tích dưới đường cong) gấp hai lần mức tiếp xúc được thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh (tương ứng với tuổi, giới tinh và cần nặng). Cần thận trọng ở bệnh nhân bị bệnh gan (xem mục Cách dùng, liều dùng).

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng 

Amlodipine/Valsartan

• Các phản ứng bất lợi được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật có thể liên quan đến lâm sàng như sau: 
• Côn Các dấu hiệu mô bệnh học của viêm tế bào tuyến dạ dày đã thấy ở chuột cống đực ở liều khoảng 1,9 (valsartan) và 2,6 (amlodipine) lần liều lâm sàng 160 mg valsartan và 10 mg amlodipine. Ở mức độ liều cao hơn, có loét và xói mòn niêm mạc dạ dày ở cả chuột đực và cái. Những thay đổi tương tự cũng được quan sát thấy ở nhóm dùng valsartan đơn độc (nồng độ 8,5-11,0 lần liều lâm sàng 160 mg valsartan).
• Tỷ lệ mắc và mức độ trầm trọng của chứng tăng bạch cầu ái kiềm/hyalin hóa ống thận, cũng như viêm tế bào lympho kẽ và phì đại trung gian tiểu động mạch đã được tìm thấy khi dùng gấp 8–13 lần (valsartan) và 7-8 (amlodipine) với liều lâm sàng 160 mg valsartan và 10 mg amlodipine. Những thay đổi tương tự cũng được tìm thấy ở nhóm sử dụng valsartan đơn độc (phơi nhiễm gấp 8,5-11,0 lần so với liều lâm sàng của 160 mg valsartan).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi-thai dùng đường uống trên chuột cống với các mức liều amlodipine/valsartan 5:80 mg/kg/ngày, amlodipinel valsartan 10:160 mg/kg/ngày và amlodipine/valsartan 20:320 mg/kg/ngày, đã ghi nhận các ảnh hưởng trên chuột mẹ và thai liên quan với điều trị (chậm phát triển và các thay đổi được ghi nhận về sự hiện diện độc tính đáng kể ở chuột mẹ) với dạng phối hợp liều cao. Mức liều không quan sát thấy tác dụng có hại (NOAEL) về ảnh hưởng đối với phôi-thai là amlodipine/valsartan 10:160 mg/kg/ngày. Những liều này tương ứng gấp 4,3 lần và 2,7 lần mức tiếp xúc toàn thân với thuốc ở người sử dụng liều tối đa khuyến cáo cho người (MRHD) (10/320 mg/60 kg).
• Dạng phối hợp amlodipine/valsartan chưa được thử nghiệm về khả năng gây đột biến, gây gãy nhiễm sắc thể, hiệu suất sinh sản hoặc khả năng gây ung thư vì không có bằng chứng về bất kỳ tương tác nào giữa 2 hợp chất này. 

Amlodipine

Độc tính sinh sản

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột cống và chuột nhắt cho thấy kéo dài thời gian mang thai, thời gian chuyển dạ kéo dài và giảm tỷ lệ sống sót của chuột con ở liều lượng cao hơn khoảng 50 lần so với liều lượng khuyến cáo tối đa cho người dựa trên mg/kg.

Suy giảm khả năng sinh sản

Không có tác dụng trên khả năng sinh sản của chuột cống được điều trị bằng amlodipine (chuột đực trong 64 ngày và chuột cái trong 14 ngày trước khi giao phối) ở các liều đến 10 mg/kg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo cho người là 10 mg tính trên cơ sở mg/m²). Trong một nghiên cứu khác trên chuột, trong đó chuột đực được điều trị bằng amlodipine besylate trong 30 ngày với liều tương đương với liều của người dựa trên mg/kg, đã phát hiện thấy giảm hormone kích thích nang trứng trong huyết tương và testosterone cũng như giảm mật độ tinh trùng và số lượng tinh trùng trưởng thành và tế bào Sertoli.

Khả năng gây ung thư, đột biến

• Chuột cống và chuột nhắt được điều trị bằng amlodipine với chế độ ăn kiêng trong hai năm, ở nồng độ được tính toán để cung cấp mức liều lượng hàng ngày là 0,5, 1,25 và 2,5 mg/kg/ngày cho thấy không có bằng chứng về khả năng gây ung thư. Liều cao nhất (đối với chuột nhắt, tương tự và đối với chuột cống gấp đôi* liều khuyến cáo lâm sàng tối đa là 10 mg tính trên cơ sở mg/m²) gần với liều dung nạp tối đa đối với chuột nhắt nhưng không phải đối với chuột cống.
• Amlodipine đã cho các kết quả âm tính khi được thử nghiệm từng thành phần riêng rẽ về khả năng gây đột biến, gây gãy nhiễm sắc thể, hiệu suất sinh sản và khả năng gây ung thư.

* Dựa trên cân nặng của bệnh nhân là 50 kg.

Valsartan

• Dữ liệu tiền lâm sàng từ các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính với gen, khả năng gây ung thư và ảnh hưởng trên khả năng sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt nào trên người.
• Ở chuột, liều gây độc cho chuột mẹ (600 mg/kg/ngày) trong những ngày cuối cùng của thời kỳ mang thai và cho con bú dẫn đến tỷ lệ sống sót thấp hơn, tăng cân thấp hơn và chậm phát triển (tách loa tai và mở ống tai) ở chuột con (xem mục Sử dụng ở phụ nữ mang thai và cho con bú). Những liều này ở chuột cống (600 mg/kg/ngày) gấp khoảng 18 lần liều khuyến cáo tối đa cho người trên cơ sở mg/m² (tính toán giả định liều uống là 320 mg/ngày và bệnh nhân 60 kg).
• Trong các nghiên cứu về an toàn tiền lâm sàng, liều cao valsartan (200-600 mg/kg thể trọng/ngày) đã gây ra trên chuột cống sự giảm các thông số về hồng cầu (hồng cầu, hemoglobin, hematocrit) và dấu hiệu thay đổi về huyết động ở thận (Nitơ urê huyết tăng nhẹ, tăng sản ống thận và tăng bạch cầu ái kiềm trên chuột cống đực). Những liều này trên chuột cống (200 và 600 mg/kg/ngày) gấp khoảng 6-18 lần liều tối đa khuyến cáo cho người tính trên cơ sở mg/m² (tính toán giả định với liều uống 320 mg/ngày và một bệnh nhân 60 kg).
• Ở khỉ đuôi sóc với các liều tương ứng, các thay đổi là tương tự tuy nặng hơn, đặc biệt là ở những bệnh nhân mà các thay đổi phát triển thành bệnh thận bao gồm cả nitơ urê máu và creatinine tăng. Phì đại tế bào cạnh cầu thận cũng đã gặp ở cả hai loài. Tất cả những thay đổi được xem là gây ra bởi tác dụng dược lý của valsartan tạo ra hạ huyết áp kéo dài, đặc biệt trên khỉ đuôi sóc. Đối với các liều điều trị của valsartan ở người, sự phì đại tế bào cạnh cầu thận dường như không có bất kỳ liên quan nào.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Mô tả: Viên nén bao phim màu nâu vàng, tròn, hai mặt hơi lồi vát cạnh, có thể có đốm đen.

– Bảo quản

Bảo quản nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 4 vỉ x 7 viên nén bao phim.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

KRKA, D.D., Novo Mesto.