6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Bệnh phổi kẽ

• Các trường hợp giống bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm những trường hợp tử vong, đôi khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Tarceva đề điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tụy hoặc các khối u đặc tiến triển khác.
• Trong một nghiên cứu then chốt BR 21 ở NSCLC, tỉ lệ biến cố giống ILD nặng là 0,8% trong nhóm dùng giả dược lẫn nhóm dùng Tarceva. Trong nghiên cứu ung thư tụy phối hợp với gemcitabin, tỉ lệ biến cố giống ILD là 2,5% trong nhóm Tarceva phối hợp với gemcitabin so với 0,4% ở nhóm dùng giả được phối hợp với gemcitabin.
• Tỉ lệ chung ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tarceva từ tất cả các nghiên cứu (bao gồm các nghiên cứu không đối chứng và các nghiên cứu dùng hoá trị liệu đồng thời) là khoảng 0,6%.
• Chẩn đoán được ghi nhận ở những bệnh nhân bị nghi ngờ có bệnh giống ILD bao gồm viêm phổi, viêm phổi do xạ trị, viêm phổi quá mẫn, viêm phổi kẽ, bệnh phổi kẽ, viêm phế quản tắc nghẽn, xơ hoá phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, thâm nhiễm phổi, và viêm phế nang.
• Các biến cố giống ILD này bắt đầu từ một vài ngày đến một vài tháng sau khi bắt đầu điều trị Tarceva. Phần lớn các trường hợp đi kèm với các yếu tố gây nhiễu hoặc các yếu tố góp phần như là hoá trị liệu đồng thời hoặc trước đó, xạ trị trước đó, bệnh nhu mô phổi có từ trước, bệnh phổi di căn, hoặc nhiễm trùng phổi.
• Ở những bệnh nhân có xuất hiện các triệu chứng mới cấp tính và/hoặc những triệu chứng về phổi không giải thích được đang tiến triển, như là khó thở, ho và sốt, nên ngừng điều trị bằng Tarceva trong khi chờ đánh giá về chẩn đoán. Nếu được chẩn đoán là ILD, nên ngừng dùng Tarceva và điều trị thích hợp tùy tình hình.

Tiêu chảy, mất nước, rối loạn điện giải và suy thận

• Tiêu chảy đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng Tarceva và tiêu chảy trung bình và nặng nên được điều trị bằng loperamide. Trong một vài trường hợp, nên giảm liều.
• Trong trường hợp tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, chán ăn hoặc nôn gây mất nước, nên ngừng dùng Tarceva và có các biện pháp thích hợp để điều trị mất nước. Đã có một số trường hợp hiếm gặp bị giảm kali máu và suy thận (có cả tử vong). Một vài ca suy thận là do mất nước nặng vì tiêu chảy, nôn và/hoặc chán ăn trong khi những ca khác thông tin bị nhiễu bởi hóa trị đồng thời.
• Trong những trường hợp tiêu chảy nặng hoặc kéo dài, bệnh nhân bị mất nước, đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ làm nặng bệnh (dùng thuốc khác đồng thời, triệu chứng hoặc bệnh hoặc các tình trạng thúc đẩy bao gồm tuổi cao), nên tạm ngưng Tarceva và áp dụng các biện pháp thích hợp để bù nước tích cực cho bệnh nhân bằng đường tĩnh mạch. Ngoài ra, nên theo dõi chức năng thận và điện giải trong huyết thanh bao gồm kali ở những bệnh nhân có nguy cơ mất nước.

Viêm gan, suy gan

Một số trường hợp hiếm gặp bị suy gan (có thể tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời. Vì vậy nên xét nghiệm chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân như vậy. Nên ngưng Tarceva nếu có thay đổi nhiều về chức năng gan.

Thủng đường tiêu hóa

• Bệnh nhân sử dụng Tarceva bị tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa, tuy ít khi được quan sát thấy. Bệnh nhân điều trị đồng thời với thuốc chống sinh mạch, corticosteroid, NSAID, và/hoặc hóa trị nhóm taxane, hoặc những người có tiền sử viêm loét dạ dày hoặc bệnh nhân có túi thừa, là những bệnh nhân có nguy cơ cao.
• Tarceva nên được ngưng hẳn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.

Bóng nước, tróc da và các rối loạn da

Bóng nước, phồng rộp và tình trạng tróc da đã được báo cáo, trong đó có rất ít trường hợp nghĩ tới hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử nhiễm độc biểu bì, mà trong một số trường hợp đã tử vong. Nên tạm ngừng hoặc ngừng hẳn điều trị với Tarceva nếu bệnh nhân bị nổi bóng nước nghiêm trọng, phồng rộp hoặc xuất hiện tình trạng tróc da.

Rối loạn mắt

Rất hiếm trường hợp bị loét hoặc thủng giác mạc được báo cáo trong quá trình sử dụng của Tarceva. Rối loạn khác bao gồm tăng trưởng lông mi mắt bất thường, viêm kết mạc sừng hoá hoặc viêm giác mạc đã được quan sát với bệnh nhân điều trị bằng Tarceva đó cũng là yếu tố nguy cơ xuất hiện thủng/loét giác mạc. Nên tạm ngừng hoặc ngừng hẳn điều trị bằng Tarceva nếu bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ở mắt cấp/nặng hơn như đau mắt.

– Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

• Không có nghiên cứu thích hợp hoặc có đối chứng tốt ở những phụ nữ có thai đang dùng Tarceva. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy một vài độc tính sinh sản. Nguy cơ tiềm ẩn cho người chưa được biết.
• Những phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên tránh có thai khi dùng Tarceva. Nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị, và ít nhất 2 tuần sau khi kết thúc điều trị. Việc điều trị chỉ nên tiếp tục ở những phụ nữ có thai nếu lợi ích mang lại cho mẹ cao hơn hẳn nguy cơ cho thai.

Phụ nữ cho con bú

Người ta không biết liệu erlotinib được tiết qua sữa mẹ hay không. Do khả năng gây hại cho nhũ nhi, người mẹ không nên cho con bú trong khi dùng Tarceva.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành, tuy nhiên, erlotinib không gây giảm khả năng trí tuệ.

– Tương tác thuốc

• Erlotinib được chuyển hoá ở gan bởi hệ cytochrome gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và ít hơn bởi CYP1A2, và CYP1A1 đồng dạng ở phổi. Khả năng tương tác có thể xảy ra với những thuốc được chuyển hóa bởi, hoặc là những thuốc ức chế hoặc kích thích những enzyme này.
• Các chất ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 làm giảm sự chuyển hoá của erlotinib và làm tăng nồng độ huyết tương của erlotinib. Ketoconazole ức chế sự chuyển hoá CYP3A4 (200mg uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày) làm tăng nồng độ erlotinib (nồng độ phân bố trung vị erlotinib [AUC] tăng 86%) và Cmax tăng 69% khi so sánh với việc dùng erlotinib đơn thuần.
• Khi dùng Tarceva cùng lúc với ciprofloxacin, thuốc ức chế cả hệ CYP3A4 lẫn CYP1A1, mức độ phân bố erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa (Cmax) tăng lần lượt là 39% và 17%. Vì vậy nên thận trọng khi dùng Tarceva với những thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc ức chế phối hợp CYP3A4/CYP1A1. Trong những trường hợp này, nên giảm liều Tarceva khi ghi nhận có độc tính.
• Các thuốc kích thích mạnh hoạt tính CYP3A4 làm tăng chuyển hoá erlotinib và làm giảm nồng độ huyết tương erlotinib một cách đáng kể. Rifampicin kích thích sự chuyển hóa CYP3A4 (600mg uống mỗi ngày trong 7 ngày) làm AUC trung vị của erlotinib giảm 69%, sau khi dùng Tarceva liều 150mg, so sánh với khi dùng Tarceva đơn thuần.
• Điều trị trước đó hoặc dùng đồng thời rifampicin với liều duy nhất 450mg Tarceva làm AUC với erlotinib giảm còn 57.5% so với giá trị khi dùng liều đơn 150mg Tarceva mà không dùng kèm rifampicin. Nếu có thể nên cân nhắc chế độ điều trị thay thế không dùng các thuốc kích thích mạnh CYP3A4. Đối với những bệnh nhân cần điều trị đồng thời Tarceva với một thuốc kích thích mạnh CYP3A4 như rifampicin, nên cân nhắc tăng liều lên 300mg trong khi theo dõi sát tính an toàn, và nếu dung nạp tốt trong hơn 2 tuần thì có thể tăng đến 450mg đồng thời theo dõi chặt chẽ về an toàn. Chưa có nghiên cứu dùng liều cao hơn trong trường hợp này.
• Điều trị trước đó hoặc dùng đồng thời với Tarceva không làm thay đổi thanh thải của các cơ chất tiêu biểu của CYP3A4 là midazolam và erythromycin. Vì vậy ít có khả năng tương tác thuốc quan trọng xảy ra với các cơ chất khác của CYP3A4. Độ khả dụng sau khi uống midazolam có vẻ bị giảm tới 24%, tuy nhiên không phải là do tác dụng trên hoạt tính CYP3A4.
• Độ hòa tan của erlotinib là phụ thuộc vào độ pH. Hòa tan của erlotinib giảm khi pH tăng. Các loại thuốc làm thay đổi độ pH của đường tiêu hoá trên có thể thay đổi độ hòa tan của erlotinib và do đó ảnh hưởng tới khả dụng sinh học của nó.
• Sử dụng đồng thời Tarceva với omeprazole, một chất ức chế bơm proton, giảm nồng độ erlotinib (AUC) và nồng độ tối đa lần lượt là 46% và 61%. Không có thay đổi về Tmax hoặc thời gian bán thải. Dùng đồng thời Tarceva với 300 mg ranitidine, một chất đối kháng thụ thể H2, giảm nồng độ erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa lần lượt là 33% và 54%. Vì vậy, cần tránh dùng kèm các thuốc giảm acid dạ dày với Tarceva nếu có thể.
• Tăng liều Tarceva khi sử dụng đồng thời với các thuốc như vậy khó có thể bù trừ được cho sự giảm nồng độ. Tuy nhiên, khi Tarceva được dùng một cách so le 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi sử dụng 150mg ranitidine, nồng độ erlotinib [AUC] và Cmax chỉ giảm đi lần lượt là 15% và 17%.
• Nếu bệnh nhân cần được điều trị với các thuốc như vậy, thì một chất đối kháng thụ thể H2 như ranitidine cần được xem xét và sử dụng một cách so le. Bệnh nhân phải uống Tarceva ít nhất 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi dùng thuốc đối kháng thụ thể H2.
• Tăng tỉ số chuẩn hóa quốc tế (INR) và các trường hợp chảy máu bao gồm chảy máu dạ dày đã được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng, một vài trường hợp dùng cùng với warfarin. Bệnh nhân dùng warfarin hoặc các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin nên được theo dõi một cách thường xuyên đề phát hiện bất kỳ sự thay đổi nào về thời gian prothrombin hoặc INR.
• Những người hút thuốc lá nên được khuyên ngưng hút vì khói thuốc lá, vốn kích thích CYP1A1 và CYP1A2, được nghiên cứu cho thấy làm giảm nồng độ phân bố erlotinib khoảng 50 – 60%.
• Trong một nghiên cứu pha Ib, không có tác dụng đáng kể của gemcitabin đối với dược động học của erlotinib cũng như không có tác dụng đáng kể của erlotinib lên dược động học của gemcitabin.