1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim thuốc Clopias chứa:

– Thành phần hoạt chất: 

• Clopidogrel (dưới dạng Clopidogrel bisulfat) 75mg
• Aspirin 100mg.

– Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, Polyvinyl pyrrolidon (PVP) K30, Avicel pH 101, Natri starch glycolate, Magnesi stearat, Colloidal silicon dioxyd (Aerosil), Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 606, Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 615, Talc, Titan dioxyd, dầu thầu dầu.

2. Công dụng (Chỉ định)

Clopias được chỉ định để phòng ngừa các biến cố xơ vữa huyết khối ở bệnh nhân người lớn đã sử dụng cả clopidogrel và aspirin. Clopias là thuốc phối hợp để tiếp tục điều trị trong:

– Hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm bệnh nhân đặt stent mạch vành qua da một vị trí.

– Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên có đủ điều kiện điều trị thuốc tiêu sợi huyết.

3. Cách dùng – liều dùng

– Cách dùng

Uống nguyên viên thuốc với một ly nước.

– Liều dùng

Người lớn và người cao tuổi: Dùng 1 viên mỗi ngày.

• Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): Thời gian tối ưu điều trị chưa được thiết lập chính thức. Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng sử dụng lên đến 12 tháng, và lợi ích tối đa đã được nhận thấy ở 3 tháng. Nếu ngưng sử dụng CLOPIAS bệnh nhân vẫn có lợi ích nếu tiếp tục dùng một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu.
• Nhồi máu cơ tim cấp tính có ST chênh lên: Việc điều trị phải được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi các triệu chứng xuất hiện và tiếp tục trong ít nhất 4 tuần. Lợi ích của việc kết hợp clopidogrel với aspirin ngoài 4 tuần vẫn chưa được nghiên cứu. Nếu ngưng sử dụng CLOPIAS bệnh nhân vẫn có lợi ích nếu tiếp tục dùng một loại thuốc chống kết tập.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của CLOPIAS ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. CLOPIAS không được khuyến khích dùng cho đối tượng này.

Bệnh nhân suy thận

CLOPIAS không được sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng.

Việc điều trị được giới hạn ở những bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Vì vậy CLOPIAS nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

CLOPIAS không được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng. Việc điều trị được giới hạn ở những bệnh nhân suy gan vừa đã có xuất huyết nội tạng. Vì vậy CLOPIAS nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

– Quên thuốc

Trong trường hợp nếu quên uống CLOPIAS:

• Nếu quên uống 1 liều CLOPIAS nhưng bạn nhớ ra trong vòng 12 giờ sau giờ uống thuốc thường lệ, hãy uống ngay 1 viên và uống viên kế tiếp vào giờ thường lệ
• Nếu quên uống thuốc hơn 12 giờ: Chỉ cần uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ và không nên tăng gấp đôi liều thuốc để bù vào liều quên uống. 

– Quá liều

Không có thông tin quá liều đối với CLOPIAS.

Quá liều clopidogrel

Nghiên cứu trên động vật, liều đơn độc clopidogrel ≥ 1500 mg/kg dẫn đến hoại tử – xuất huyết tiêu hoá, viêm thực quản và viêm ruột ở chuột, khỉ. Hoại tử ống thận và viêm ống thận mô kẽ cũng được quan sát trên chuột.

Quá liều clopidogrel thường dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu và các biến chứng chảy máu. Vì vậy, hãy đến gặp bác sĩ hoặc khoa cấp cứu của bệnh viện gần nhất nếu quan sát thấy chảy máu.

Quá liều aspirin: Các triệu chứng ở mức trung bình: Ù tai, giảm thính lực, chóng mặt, đau đầu, lú lẫn, triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau dạ dày).

Các triệu chứng nghiêm trọng: Sốt, thở nhanh, tăng thể ceton trong máu, nhiễm kiềm hô hấp, nhiễm toan chuyển hoá, hôn mê, trụy tim mạch, suy hô hấp, xuất huyết, hạ đường huyết nặng.

Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, các biện pháp sau đây nên được can thiệp: Nhập viền, làm sạch dạ dày bằng cách gây nôn (chú ý cẩn thận để không hít vào) hoặc rửa dạ dày, cho uống than hoạt. Thực hiên thẩm phân phúc mạc, thẩm tách máu, truyền thay máu nếu cần thiết. Theo dõi và nâng đỡ các chức năng cần thiết cho sự sống. Điều trị sốt cao; truyền dịch, chất điện giải, hiệu chỉnh cân bằng acid – bazơ; điều trị chứng tích ceton; giữ nồng độ glucose huyết tương thích hợp.

Ngoài ra, cần theo dõi trong thời gian dài nếu uống quá liều mức độ lớn, vì sự hấp thu có thể kéo dài; nếu xét nghiệm thực hiện trước khi uống 6 giờ không cho thấy nồng độ độc salicylat, cần làm xét nghiệm nhắc lại.

Gây bài niệu bằng kiềm hóa nước tiểu để tăng thải trừ salicylat. Tuy vậy, không nên dùng bicarbonate uống, vì có thể làm tăng hấp thu salicylat. Nếu dùng acetazolamid, cần xem xét kỹ tăng nguy cơ nhiễm acid chuyển hoá nghiêm trọng và ngộ độc salicylat (gây nên do tăng thâm nhập salicylat vào não vì nhiễm acid chuyển hoá).

Theo dõi phù phổi và co giật và thực hiện liệu pháp thích hợp nếu cần.

Truyền máu hoặc dùng vitamin K nếu cần để điều trị chảy máu.

Nếu có bất cứ triệu chứng quá liều nào liên quan đến CLOPIAS thì ngưng dùng thuốc ngay và thông báo ngay cho bác sĩ.

4. Chống chỉ định

• Người bệnh mẫn cảm với clopidogrel, aspirin hoặc các thành phần khác của thuốc.
• Bệnh nhân dị ứng với các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).
• Bệnh nhân có các bệnh kèm theo gồm hen suyễn, chảy mũi, polyp mũi (một loại u trong mũi).
• Loét dạ dày, chảy máu trong não, bệnh gan nặng, bệnh thận nặng.
• Phụ nữ có thai: 3 tháng cuối thai kỳ.

5. Tác dụng phụ

Thường gặp, ADR > 1/100

• Huyết học: Chảy máu, chảy máu có thể xảy ra dưới dạng chảy máu trong dạ dày hoặc trong ruột, bầm máu, tụ máu (xuất huyết khác thường hoặc bầm máu dưới da), chảy máu cam, tiêu ra máu. Trong một số ít trường hợp, chảy máu trong mắt, trong sọ, hoặc trong khớp cũng đã được báo cáo.
• Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày – ruột.
• Hệ thần kinh trung ương: Mệt mỏi.
• Da: Ban, mày đay.
• Khác: Sốc phản vệ.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Thần kinh trung ương: Đau đầu, bồn chồn, cáu gắt, chóng mặt.
• Tiêu hóa: Ói mửa, buồn nôn, táo bón, đầy hơi trong dạ dày hoặc trong ruột.
• Gan: Độc hại gan.
• Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiêu cầu, thiếu máu, thời gian chảy máu kéo dài.
• Hô hấp: Co thắt phế quản.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Tiêu hóa: Đau bụng.
• Thần kinh trung ương: Chóng mặt.
• Da: Da nổi bọng nước, dị ứng da.
• Cơ quan khác: Phản ứng dị ứng toàn thân, sưng miệng, viêm miệng, giảm huyết áp, lơ mơ, ảo giác, đau cơ, thay đổi vị giác.

Tác dụng không rõ tần suất:

Thủng ổ loét, ù tai, mất thính lực, phản ứng dị ứng đột ngột đe doạ tính mạng, bệnh thận, hạ đường huyết, gút.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Aspirin

Aspirin ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp prostaglandin. Các tế bào có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới sẽ có thể tiếp tục tổng hợp prostaglandin, sau khi nồng độ acid salicylic giảm. Aspirin làm thay đổi cân bằng giữa TXA2 (thromboxan A2, chất ức chế kết tập tiểu cầu) và PGI2 (Prostaglandin, chất ức chế kết tập tiểu cầu). Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới, do đó cyclooxygenase bị ức chế không thuận nghịch cho tới khi tiểu cầu mới được tạo thành, nên làm giảm tổng hợp cả thromboxan A2 ở tiểu cầu và PGI2 ở nội mô mạch máu. Như vậy aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho tới khi tiểu cầu mới được tạo thành.

Aspirin còn ức chế sản sinh prostaglandin ở thận. Sự sản sinh prostaglandin ở thận ít quan trọng về mặt sinh lý với người bệnh có thận bình thường, nhưng có vai trò rất quan trọng trong duy trì lưu thông máu qua thận ở người suy thận mạn tính, suy tim, suy gan, hoặc có rối loạn về thể tích huyết tương. Ở những người bệnh này, tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận của aspirin có thể dẫn đến suy thận cấp tính, giữ nước và suy tim cấp tính.

Clopidogrel

Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được các enzym CYP450 chuyển hoá để tạo thành chất chuyển hoá có hoạt tính ức chế sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự kết gắn của adenosine diphosphat (ADP) với thụ thể P2Y₁₂ của nó trên tiểu cầu và qua đó ức chế sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, nhờ vậy ức chế sự kết tập tiểu cầu. Vì sự gắn kết không thể đảo ngược được, nên những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả quãng đời còn lại của chúng (khoảng 7 – 10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra ở một tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chẹn sự khuếch đại hoạt tính tiểu cầu do ADP được phóng thích gây ra.

Vì chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các enzym CYP450, mà một số trong đó có hoạt tính đa hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải bệnh nhân nào cũng có sự ức chế tiểu cầu đầy đủ.

Sự ức chế tiểu cầu phụ thuộc liều có thể xảy ra sau 2 giờ uống thuốc. Liều 75 mg/ngày, lặp lại nhiều lần gây nên sự ức chế rõ rệt đối với sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày đầu tiên, tác dụng này tăng dân và đạt trạng thái ổn định trong khoảng từ ngày 3
đến ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức ức chế trung bình được nhận thấy với liều 75 mg/ngày vào khoảng 40% đến 60%.

Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Clopidogrel

Hấp thu

Sau các liều uống duy nhất và lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi uống. Tỉ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết các chất chuyển hóa của Clopidogrel trong nước tiểu.

Phân bố

Clopidogrel và chất chuyển hóa chính trong máu (không có hoạt tính) gắn kết in vitro có thể đảo ngược được với protein huyết tương người (theo thứ tự là 98% và 94%). Sự kết gắn không bão hòa in vitro xảy ra với một phổ nồng độ rộng.

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai đường chuyển hóa chính: Một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thuỷ giải thành dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hóa trong máu), và một đường qua trung gian nhiều cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, đường chuyển hóa này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng kết gắn không đảo ngược được với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự tập kết tiểu cầu.

Thải trừ

Trên người, sau khi uống một liều clopidogrel được đánh dấu với ¹⁴C, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán hủy khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính trong máu (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.

Các quần thể đặc biệt

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những quần thể đặc biệt này.

Suy thận

Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg mỗi ngày trên các đối tượng suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 5-15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng 75 mg clopidogrel mỗi ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên tất cả các bệnh nhân đều tốt.

Suy gan

Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg mỗi ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu cũng tương tự nhau giữa 2 nhóm.

Chủng tộc

Tỉ lệ lưu hành của các allen CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của CYP2C19 khác nhau tùy theo chủng tộc (xem Dược di truyền). Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á đề đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên các tai biến kết cục lâm sàng.

Dược di truyền

Clopidogrel được hoạt hóa bởi nhiều men CYP450 đa hình. CYP2C19 tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính lẫn chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và các tác dụng kháng tiểu cầu được đo bằng thử nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy kiểu gen CYP2C19.

Allen CYP2C19*1 tương ứng sự chuyển hóa chức năng trọn vẹn trong khi các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyền hóa. Các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 5% số allen giảm chức năng ở người da trắng và 99% ở người châu Á. Các allen khác kết hợp với giảm chuyển hóa bao gồm CYP2C19*4, *5, *6, *7, và *8, nhưng những allen này ít phổ biến trong dân số chung. Cho đến nay tác động của kiểu gen CYP2C19 trên dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel đã được đánh giá trên 227 đối tượng trong 7 nghiên cứu đã báo cáo. Giảm chuyển hóa của CYP2C19 trên những người có kiểu gen chuyển hóa trung gian và kém làm giảm 30-50% Cmax và AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính sau các liều tải 300 hoặc 600mg và liều duy trì 75 mg. Sự phơi nhiễm thấp hơn với chất chuyển hóa có hoạt tính dẫn tới sự ức chế tiểu cầu kém hơn hoặc phản ứng tồn dư của tiểu cầu cao hơn. Cho đến nay, giảm đáp ứng kháng tiểu cầu với clopidogrel đã được mô tả ở những người có kiểu gen chuyển hóa trung gian và kém trong 21 nghiên cứu đã được báo cáo gồm 4.520 đối tượng. Sự khác biệt tương đối về đáp ứng kháng tiểu cầu giữa các nhóm kiểu gen thay đổi khác nhau giữa các nghiên cứu, tùy thuộc vào phương pháp được dùng để đánh giá đáp ứng, nhưng thường là lớn hơn 30%.

Sự kết hợp giữa kiểu gen CYP2C19 và kết quả điều trị clopidogrel đã được đánh giá trong 2 phân tích thử nghiệm lâm sàng hậu nghiệm (các nghiên cứu phụ của CLARITY [n=465] và TRITON-TIMI 38 [n=1477]) và 5 nghiên cứu thuần tập (tổng số n-6489). Trong nghiên cứu CLARITY và một trong những nghiên cứu thuân tập (n=765: Trenk). Tỉ lệ biến cố tim mạch không khác nhau có ý nghĩa theo kiểu gen. Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và 2 nghiên cứu thuần tập (n=3.516; Collet, Sibbing Giusti), bệnh nhân có kiểu gen giảm chuyển hóa (gộp chung kiểu trung gian và kém) có tỉ lệ biến cố tim mạch (chết, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ) hoặc huyết khối trong stent cao hơn so với người có kiểu gen chuyển hóa rộng rãi. Trong nghiên cứu thuần tập thứ năm (n=2.208; Simon), tăng tỉ lệ tai biến chỉ được nhận thấy trên người có kiểu gen chuyển hóa kém.

Xét nghiệm dược di truyền có thể nhận diện các kiểu gen kết hợp với tính biến thiên trong hoạt tính CYP2C19.

Có thể có những biến thể di truyền của các men CYP450 khác có ảnh hưởng trên khả năng hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel.

Aspirin

Hấp thu

Sau khi hấp thu, aspirin trong CLOPIAS được thủy giải thành acid salicylic và đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống, nồng độ aspirin trong huyết tương cơ bản không còn phát hiện được sau khi uống thuốc 1,5 – 3 giờ.

Phân bố

Aspirin ít gắn với protein huyết tương và có thể tích phân bố biểu kiến (10 l). Chất chuyển hóa của nó, acid salicylic, có tỉ lệ kết gắn cao với protein huyết tương nhưng sự kết gắn lại lệ thuộc nồng độ (không tuyến tính). Ở nồng độ thấp (<100 microgram/ml), khoảng 90% lượng acid salicylic gắn với albumin. Acid salicylic được phân bố rộng rãi đến tất cả các mô và dịch cơ thể, bao gồm hệ thần kinh trung ương, sữa mẹ và các mô bào thai.

Chuyển hóa và thải trừ

Aspirin trong CLOPIAS được thủy giải nhanh chóng trong huyết tương thành acid salicylic, với thời gian bán huỷ từ 0,3 đến 0,4 giờ đối với các liều aspirin từ 75 đến 100 mg. Acid salicylic chủ yêu được phản ứng kết hợp ở gan để tạo thành acid salicylunic, một phenol glucuronid, một acid salicylic glucuronid, và một chất chuyển hóa thứ yếu. Đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng acid salicylic tự do và các chất chuyển hóa liên hợp.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

– Bảo quản

Bảo quản thuốc ở nơi khô thoáng, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

– Hạn sử dụng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

US PHARMA USA.