1. Thành phần

• Hoạt chất: Mỗi viên bao đường màu nâu nhạt chứa 2mg Estradiol valerate và 0.5mg Norgestrel.
• Tá dược: lactose, tinh bột ngô, povidon 25000, talc, magnesium stearate, sucrose, povidone 700000, macrogol 6000, calcium carbonate, sáp montanglycol, glycerol 85%, titanium dioxide, oxit sắt vàng, oxít sắt đỏ.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Liệu pháp hormone thay thế (HRT) được dùng đế điều trị cho các bệnh nhân có hội chứng thiếu estrogen do mãn kinh tự nhiên hoặc giảm năng tuyến sinh dục, cắt bỏ hoặc suy buồng trứng nguyên phát ở những bệnh nhân còn tử cung.
• Ngăn ngừa chứng loãng xương sau thời kỳ mãn kinh.
• Điều chỉnh vòng kinh bất thường.
• Điều trị chứng vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát.

3. Cách dùng – Liều dùng

Bắt đầu sử dụng Cyclo Progynova như thế nào?

• Nếu bệnh nhân vẫn còn có kinh nguyệt, nên bắt đầu điều trị từ ngày thứ 5 của chu kỳ (Ngày đầu tiên có kinh sẽ tính là ngày thứ nhất của chu kỳ).
• Các bệnh nhân đã hết kinh hoặc có vòng kinh không đều hoặc các bênh nhân sau mãn kinh có thể bắt đầu liều điều trị bất cứ lúc nào, không được dùng cho phụ nữ có thai (xem phần phụ nữ có thai và đang cho con bú).

Liều dùng

• Viên thuốc màu trắng được uống hằng ngày trong suốt 11 ngày đầu tiên, uống tiếp viên màu nâu nhạt trong 10 ngày sau. Sau thời gian 21 ngày uống thuốc sẽ ngừng uống trong 7 ngày.
• Cách dùng
• Mỗi vỉ thuốc sẽ dùng cho 21 ngày điều trị. Vỉ thuốc Cyclo- Progynova mới nên bắt đầu vào cùng ngày với tuần trước đó sau khi ngừng uống thuốc 7 ngày.
• Nên uống nguyên viên thuốc với một ít nước.
• Nên uống thuốc vào một thời điểm cố định hàng ngày.

Quên uống thuốc

• Trong trường hợp quên uống thuốc, cần uống ngay viên thuốc quên đó càng sớm càng tốt. Nếu nhiều hơn 24 giờ, khồng cần uống thêm viên thuốc nào khác ngoài viên thuốc đã quên.
• Nếu quên uống thuốc trong vài ngày, hiện tượng chảy máu kinh nguyệt bất thường có thể xảy ra.
• Hiện tượng ra máu của chu kỳ kinh nguyệt thường xảy ra trong 7 ngày ngưng uống thuốc, có thể một vài ngày sau khi uống viên thuốc cuối cùng.

Thông tin thêm về các nhóm đối tượng đặc biệt

Trẻ em và trẻ vị thành niên

Cyclo-Progynova không được chỉ định cho trẻ em và trẻ vị thành niên.

Bệnh nhân cao tuổi

Không có dữ liệu cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Xem thông tin ở mục “cảnh báo và thận trọng”.

Bệnh nhân suy gan

Cyclo-Progynova chưa được nghiên cứu riêng trên bệnh nhân suy gan. Chống chỉ định sử dụng Cyclo-Progynova cho phụ nữ có bệnh gan nghiêm trọng (Xem Chống chỉ định).

Bệnh nhân suy thận

Cyclo-Progynova chưa được nghiên cứu riêng trên bệnh nhân suy thận. Các dữ liệu hiện có cho thấy không cần điều chỉnh liều thuốc ở đối tượng bệnh nhân này.

– Quá liều

Các nghiên cứu về độc tính cấp không cho thấy nguy cơ gây nên các tác dụng ngoại ý cấp tính khi sử dụng quá liều điều trị thông thường hàng ngày.

4. Chống chỉ định

Không được điều trị liệu pháp hormone thay thế cho các trường hợp dưới đây, cần dừng thuốc ngay nếu xuất hiên bất kỳ hiện tượng nào được ghi dưới đây trong thời gian điều trị:

• Phụ nữ có thai và đang cho con bú.
• Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân.
• Có hoặc nghi ngờ ung thư vú.
• Có hoặc nghi ngờ có khối u ở tử cung lành tính hoặc ác tính, do ảnh hưởng của các hormone sinh dục.
• Hiện tại hoặc có tiền sử bị u gan (lành hoặc ác tính).
• Các bệnh gan nặng.
• Nghẽn mạch huyết khối động mạch cấp tính (ví dụ: nhồi máu cơ tim, đột quỵ).
• Huyết khối tĩnh mạch sâu tiến triển, nghẽn mạch huyết khối hoặc có tiền sử mắc các bệnh này.
• Nguy cơ cao bị huyết khối động mạch và tĩnh mạch.
• Tăng triglyceride máu nặng.
• Có tiền sử mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

– Các tác dụng ngoại ý trầm trọng có liên quan đến việc sử dụng liệu pháp hormone thay thế cũng như các triệu chứng khác được đề cập trong mục “Cảnh báo thận trọng khi sử dụng thuốc”.

– Các tác dụng ngoại ý khác cũng được báo cáo ở những phụ nữ sử dụng liệu pháp hormone thay thế (các nghiên cứu hậu mãi), tuy nhiên người ta chưa xác định được rằng chúng có mối liên quan với Cyclo-Progynova hay không.

Phần lớn các thuật ngữ thích hợp trong MedDRA (phiên bản 8.0) để mô tả một dấu hiệu nhất định đã được liệt kê ở trên. Một số thuật ngữ đồng nghĩa hoặc các tình trạng liên quan chưa được liệt kê cũng cần phải được ghi nhận.
Ở những phụ nữ mắc bệnh phù mạch do di truyền, estrogen ngoại sinh có thể sản sinh hoặc làm tăng các triệu chứng phù mạch.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Cyclo-Progynova không được dùng cho mục đích ngừa thai.

Khi dùng thuốc, nên áp dụng ngừa thai bằng các phương pháp không dùng nội tiết (ngoại lệ: không dùng phương pháp tính theo chu kỳ và theo dõi thân nhiệt). Nếu khả năng có thai có thể xảy ra, ngay lập tức ngưng dùng thuốc cho đến khi loại bỏ khả năng này. (xem phần Có thai và cho con bú)

Trước khi bắt đầu sử dụng liệu pháp, cần cân nhắc các điều kiện và yếu tố nguy cơ được liệt kê dưới đây để quyết định về lợi ích cũng như rủi ro khi điều trị cho bệnh nhân.

Khi đang điều trị bằng liệu pháp này, cần ngưng thuốc ngay lập tức nếu phát hiện chống chỉ định hoặc khi xuất hiện các tình trạng dưới đây:

• Xuất hiện lần đầu tiên đau nửa đầu hoặc thỉnh thoảng hay thường xuyên đau đầu trầm trọng hoặc các triệu chứng khác báo trước nguy cơ tắc mạch não.
• Sự tái phát của bệnh vàng da tắc mật hoặc ngứa do tắc mật xuất hiện lần đầu tiên khi đang mang thai hoặc sử dụng các steroid sinh dục trước đây.
• Có triệu chứng hoặc nghi vấn tắc mạch.
• Trong trường hợp các nguy cơ này xuất hiện lần đầu hoặc tái xuất hiện, cần thực hiện phân tích lợi ích cũng như nguy cơ của liệu pháp này đồng thời cân nhắc khả năng ngừng sử dụng liệu pháp hormon thay thế.

Huyết khối tĩnh mạch

• Cả hai nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng và nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng liệu pháp thay thế hormone (HRT) có thế liên quan đến sự tăng nguy cơ phát triển thuyên tắc tĩnh mạch do huyết khối (VTE), ví dụ như huyết khối tác tĩnh mạch sâu hoặc tắc mạch phổi, cần phải cân nhắc cẩn thận giữa nguy cơ và lợi ích của việc dùng thuốc và tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ này sử dụng liệu pháp hormone thay thế cho những phụ nữ có yếu tố nguy cơ.
• Nhìn chung, những yếu tố nguy cơ đối với huyết khối tĩnh mạch có thể được nhận biệt bao gồm tiền sử cá nhân, tiền sử gia đình (xảy ra huyết khối tĩnh mạch ở những người có quan hệ huyết thống trực tiếp khi tuổi còn trẻ có thể do xu hướng di truyền) và bệnh béo phì trầm trọng. Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch tăng theo tuổi. Không có sự đồng thuận về vai trò có thể có của giãn tĩnh mạch trong huyết khối tĩnh mạch.
• Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch có thể tạm thời tăng khi bị bất động kéo dài, phẫu thuật sau chấn thương hoặc đại phẫu theo chương trình, hoặc chấn thương lớn. Phụ thuộc vào tính chất của từng trường hợp và thời gian bất động, cần phải xem xét đến việc tạm thời ngừng dùng HRT.
• Cần cân nhắc tới khả năng tăng cộng hợp nguy cơ huyết khối ở những phụ nữ có đồng thời nhiều yếu tố nguy cơ hoặc có một yêu tố nguy cơ ở mức độ nặng. Điều này sẽ nghiêm trọng hơn nhiều chứ không chỉ đơn giản là tổng của các yếu tố nguy cơ. Không áp dụng trị liệu thay thế hormon (HRT) cho những trường hợp nguy cơ vượt trội lợi ích.

Huyết khối động mạch

Hai thử nghiệm lâm sàng lớn đã được tiến hành kết hợp Equine Estrogen liên hợp (CEE) với Medroxy Progestogen Acetate (MPA), loại hormon được sử dụng trong liệu pháp hormon thay thế cho thấy nguy cơ mắc bệnh về mạch vành (CHD) có thể tăng nhẹ trong năm đầu tiên sử dụng. Thử nghiệm lâm sàng với CEE đơn thuần cho thấy khả năng giảm tỉ lệ CHD ở phụ nữ trong độ tuổi từ 50 – 59 và hoàn toàn không có lợi ích đối với tổng số người tham gia thử nghiệm. – Một kết quả nữa là, trong hai thử nghiệm lâm sàng với hormone này nguy cơ đột quỵ tăng từ 30% đến 40%. Người ta chưa xác định được rằng liệu những phát hiện này có tương ứng với các chế phẩm hormone thay thế khác hay không.

Các bệnh của túi mật

• Estrogen được cho là làm tăng nguy cơ hình thành sỏi mật.
• Một số phụ nữ có khả năng mắc các bệnh về túi mật trong thời gian sử dụng liệu pháp Estrogen.

Chứng mất trí

• Các thí nghiệm lâm sàng với các chế phẩm có chứa CEE cho thấy rất ít khả năng làm tăng nguy cơ mất trí nếu bắt đầu sử dụng liệu pháp hormon này ở những phụ nữ trên 65 tuổi.
• Nguy cơ này có thể giảm nếu điều trị được bắt đầu trong giai đoạn đầu của thời kỳ mãn kinh. Liệu những phát hiện này có liên quan tới các chế phẩm hormon thay thế khác hay không vẫn chưa xác định được.

Các khối u

• Ung thư vú

Các nghiên cứu quan sát và nghiên cứu lâm sàng đã ghi nhận nguy cơ ung thư vú được chẩn đoán xác định tăng lên với những phụ nữ đã sử dụng liệu pháp thay thế hormone trong vài năm. Sự phát hiện này có thể do được chẩn đoán sớm, hoặc do sự phát triển của các khối u có sẵn, hoặc do cả hai. Đánh giá tổng quát nguy cơ có liên quan tới chẩn đoán ung thư vú trên hơn 50 nghiên cứu dịch tễ học cho thấy phần lớn nguy cơ được ghi nhận ở nguyên nhân 1 và 2.

Nguy cơ tương đối tăng theo thời gian điều trị và có thể thấp hơn hoặc không tăng nếu điều trị bằng các sản phẩm chỉ chứa Estrogen.

Hai thử nghiêm lâm sàng ngẫu nhiên cỡ mẫu lớn sử dụng CEE đơn thuần hoặc kết hợp với MPA cho thấy nguy cơ tương ứng là 0.77 (KTC 95%; 0.59 – 1.01) hoặc 1.24 (KTC 95%; 1.01 – 1.54) sau 6 năm sử dụng liệu pháp hormone thay thế. Người ta cũng không biết liệu nó có đúng với các chế phẩm thay thế hormone khác hay không.

Người ta cũng quan sát thấy nguy cơ ung thư vú tăng lên tương tự trong một số trường hợp như: quá trình mãn kinh tự nhiên diễn ra chậm, uống rượu, hoặc béo phì.

Sự tăng lên này mất đi trong một vài năm sau khi ngưng sử dụng liệu pháp hormone thay thế.

Hầu hết các nghiên cứu đều cho rằng các khối u được xác định ở những bệnh nhân đang sử dụng hoặc vừa sử dụng HRT có độ biệt hóa tốt hơn so với những người không sử dụng liệu pháp này. Chưa có các số liệu về hiện tượng di căn ra ngoài tuyến vú. Nếu việc điều trị kinh nguyệt bất thường không có hiệu quả, cần phải áp dụng các chẩn đoán thích hợp để loại trừ các bệnh của các cơ quan khác. U xơ tử cung có thể tăng kích thước do tác dụng của Estrogen. Nếu xuất hiện dấu hiệu này, nên ngưng sử dụng HRT.

Nếu bệnh lạc nội mạc tử cung xuất hiện trở lại trong thời gian điều trị thì nên ngưng sử dụng HRT. Cần theo dõi y tế chặt chẽ (bao gồm cả định kỳ kiểm tra nồng độ prolactin) ở những bệnh nhân bị u có tiết prolactin. Hiện tượng sạm da thường rất hiếm khi xảy ra, thường gặp ở những bệnh nhân có tiền sử sạm da trong thai kỳ. Những phụ nữ có xu hướng bị sạm da nên tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc tia cực tím trong thời gian sử dụng HRT.

Các dấu hiệu sau đây cũng đã được báo cáo là có thể xảy ra hoặc trở nên xấu đi khi sử dụng HRT. Tuy nhiên, nó không cho thấy có sự liên quan rõ ràng đến việc sử dụng HRT, những tác dụng phụ này cần được theo dõi chặt chẽ trong thời gian sử dụng HRT:

• Động kinh.
• Các bệnh lành tính ở vú.
• Hen phế quản.
• Đau nửa đầu.
• Porphyrin niệu.
• Loãng xương.
• Lupus ban đỏ hệ thống.
• Múa vờn nhẹ.

Ở những phụ nữ mắc bệnh phù mạch do di truyền, estrogen ngoại sinh có thể sản sinh hoặc làm tăng các triệu chứng phù mạch.

Thăm khám y khoa

Cần hỏi rõ đầy đủ tiền sử bệnh tật của bệnh nhân và tiến hành thăm khám nội khoa trước khi bắt đầu hoặc trước khi tái sử dụng liệu pháp hormone thay thế, thực hiện theo định kỳ những hướng dẫn ở mục chống chỉ định và cảnh báo. Tần suất và tính chất thăm khám này cần phải dựa vào những kinh nghiệm thực tế và áp dụng đối với từng trường hợp cụ thể tuy nhiên phải bao gồm thăm khám cổ tử cung, làm tế bào học cổ tử cung, khám bụng, vú và huyết áp.

– Thai kỳ và cho con bú

Liệu pháp hormon thay thế làm tăng mật độ của hình ảnh chụp tia X quang tuyến vú. Trong một vài trường hợp, điều này có thể làm ảnh hưởng đến sự phát hiện ung thư vú từ hình ảnh chụp tia X quang.

Ung thư nội mạc tử cung

Sử dụng lâu dài Estrogen đơn thuần có thể làm gia tăng nguy cơ xuất hiện tăng sinh nội mạc tử cung hoặc ung thư nội mạc tử cung. Các nghiên cứu cũng đã gợi ý rằng khi điều trị kết hợp với Progestogen sẽ làm giảm nguy cơ tăng sinh và/hoặc ung thư nội mạc tử cung.

U gan

Trong một số hiếm trường hợp đã gặp u lành tính ở gan và hiếm hơn nữa là gặp u ác tính của gan sau khi sử dụng các chế phẩm có chứa hormone có thành phần giống với thuốc sử dụng trong liệu pháp thay thế hormone. Trong một vài trường hợp có thể xảy ra xuất huyết nặng trong ổ bụng đe doạ tính mạng bệnh nhân. Nên nghĩ đến khả năng có khối u gan bằng các chẩn đoán phân biệt trong trường hợp có triệu chứng đau vùng bụng trên, gan to hoặc có dấu hiệu chảy máu trong ổ bụng.

Các vấn đề khác

– Mối liên hệ giữa việc sử dụng HRT và bệnh tăng huyết áp trên lâm sàng chưa được xác định. Hiện tượng tăng nhẹ huyết áp ở những phụ nữ sử dụng HRT cũng đã được báo cáo. Thường hiếm khi có biểu hiện trên lâm sàng. Tuy nhiên, nêu trong một số trường hợp các dấu hiệu tăng huyết áp trên lâm sàng kéo dài liên tục trong thời gian sử dụng HRT, có thể phải ngưng sử dụng thuốc.

• Các rối loạn chức năng gan không trầm trọng, bao gồm cả tăng bilirubin trong máu như hội chứng Dubin – Johnson hoặc hội chứng Rotor, cần phải theo dõi chặt chẽ và kiểm tra chức năng gan định kỳ. Trong trường họp có dấu hiệu suy chức năng gan, nên ngưng sử dụng HRT.
• Đối với những phụ nữ có chỉ số Triglyceride tăng ở mức độ vừa phải cần đặc biệt theo dõi. Việc sử dụng HRT đối những phụ nữ này có thể làm tăng thêm chỉ số Triglyceride, có thể gây nguy cơ viêm tụy cấp.
• Mặc dù sử dụng HRT có thể ảnh hưởng đến sự kháng lại insulin ở ngoại vi và độ dung nạp Glucose, nhìn chung không cần điều chỉnh liều dùng của các thuốc điều trị tiểu đường trong thời gian sử dụng HRT. Tuy nhiên những phụ nữ mắc bệnh tiểu đường cần được theo dõi cẩn thận trong thời gian sử dụng HRT.
• Một số trường hợp nhất định có thể xuất hiện dấu hiệu kích thích hệ Estrogenic trong thời gian sử dụng HRT như chảy máu tử cung bất thường. Chảy máu âm đạo bất thường thường xuyên hoặc dai dẳng trong quá trình điều trị có thể là một dấu hiệu để đánh giá tình trạng nội mạc tử cung.
• Không dùng liệu pháp thay thế hormone cho phụ nữ có thai và cho con bú. Nếu có thai trong thời gian sử dụng Cyclo- Progynova, nên ngừng điều trị ngay lập tức.
• Nghiên cứu dịch tễ trên diện rộng về sử dụng hormone steroid cho thấy không gia tăng nguy cơ đối với những đứa trẻ sinh ra ở những bà mẹ có sử dụng hormone trước khi có thai cũng như không có biểu hiện sinh quái thai đôi với những bà mẹ sử dụng hormone trong thời gian đầu của thai kỳ.
• Một lượng nhỏ các hormone sinh dục được bài xuất vào trong sữa mẹ.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không có.

– Tương tác thuốc

Nên dừng các phương pháp tránh thai dùng hormone khi bắt đầu liều điều trị bằng hormone thay thế và nên áp dụng các biện pháp tránh thai khác nếu cần thiết.

Tương tác với các thuốc khác

• Điều trị dài bằng các thuốc tác động lên men gan (ví dụ một số loại thuốc chống co giật hoặc kháng virus) có thể làm tăng sự thanh thải của các hormone sinh dục và làm giảm hiệu quả lâm sàng. Các thuốc tác động đến men gan bao gồm Hydantoins, Barbiturates, Primodone, Carbamazepine và Rifampicin, ngoài ra còn có thể bao gồm Oxcarbazepine, Topiramate, Felbamate và Griseofulvin. Tác dụng lớn nhất của thuốc này đến các men gan chỉ được nhận thấy sau 2 đến 3 tuần và có thể kéo dài đến 4 tuần sau khi ngừng dùng các thuốc nói trên.
• Một vài trường hợp hiếm, nồng độ Estradiol bị giảm xuống khi sử dụng đồng thời một số thuốc kháng sinh (ví dụ Penicillin hoặc Tetracycline). Các hoạt chất phải trải qua quá trình tiếp hợp (ví dụ Paracetamol) có thể làm tăng khả dụng sinh học của Estradiol bằng khả năng ức chế cạnh tranh của hệ thống tiếp hợp trong quá trình hấp thu. Đối với một số cá nhân, nhu cầu về thuốc uống chống đái đường hoặc insulin có thế thay đổi do các ảnh hưởng của sự đáp ứng dung nạp glucose.

Tương tác với rượu

Sử dụng rượu trong quá trình điều trị bằng liệu pháp hormone thay thế có thể dẫn đến tăng lượng estradiol tuần hoàn.

Tương tác với các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Sử dụng các steroid sinh dục có thể ảnh hưởng tới các chỉ số sinh hóa ví dụ gan, tuyến giáp, tuyến thượng thận và chức năng thận, hàm lượng của các protein (chât vận chuyên) trong huyết tương như các globulin gắn kết với corticosteroids và thành phần lipid/lipoprotein, các chỉ số chuyển hoá carbonhydrate, chỉ số về đông máu và chảy máu.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Estradiol valerate

• Hấp thu: Estradiol valerate được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Ester steroid này tách thành Estradiol và acid valeric trong quá trình hấp thu và giai đoạn qua gan đầu tiên. Trong cùng thời điểm này, lượng Estradiol trải qua nhiều quá trình chuyển hóa sau đó, ví dụ thành Estrogen, Estriol và Estrone sulfate. Chỉ có khoảng 3% Estradiol trở thành dạng có hoạt tính sinh khả dụng sau khi uống. Thức ăn không làm ảnh hưởng tới tính sinh khả dụng của Estradiol.
• Phân bố: Nồng độ tối đa của estradiol trong huyết tương là 30pg/mL, đạt được trong vòng 4 – 9 giờ sau khi uống. 24 giờ sau khi uống, nồng độ của estradiol giảm xuống còn 15pg/mL. Estradiol gắn kết với albumin và globulin gắn kết với hormone giới tính (SHBG). Tuy nhiên tỷ lệ gắn kết với SHBG của estradiol thấp hơn so với tỷ lệ gắn kết với SHBG của levonorgestrel. Phần estradiol không gắn kết với protein trong huyết tương vào khoảng 1 – 1.5% và phần Estradiol gắn kết với SHBG vào khoảng 30 – 40%. Thể tích phân bố của estradiol sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn là vào khoảng 1L/kg.
• Chuyển hóa: Sau khi Estradiol valerate ngoại sinh được tách ester, thuốc được chuyển hoá thông qua con đường biến đổi sinh học của estradiol nội sinh. Estradiol được chuyển hóa chính ở gan, tuy nhiên nó cũng được chuyển hóa ở các cơ quan khác ngoài gan như ruột, thận, hệ xương cơ và các cơ quan mục tiêu khác. Những quá trình này tham gia vào quá trình hình thành estrone, estriol, catecholestrogen và sulfate và các liên kết glucuronide của các thành phần ít được chuyển hóa của estrogenic hay nonestrogenic.
• Đào thải: Tổng lượng thanh thải trong huyết thanh của estradiol sau khi dùng một liều đơn theo đường tĩnh mạch, rất khác nhau trong khoảng từ 10 đến 30mL/phút/kg. Một lượng nhất định chất chuyển hoá của Estradiol được bài xuất vào trong dịch mật và tham gia vào vòng tuần hoàn gan-ruột. Sự chuyển hóa estradiol ở giai đoạn cuối chủ yếu được bài tiết thành dạng sulphat và glucoronides trong nước tiểu.
• Tính bền vững: So với khi dùng một liều đơn duy nhất, nồng độ của estradiol trong huyết tương cao hơn xấp xỉ 2 lần khi dùng nhiều liều liên tiếp. Trung bình, nồng độ của estradiol thay đổi trong khoảng 30 (mức tối thiểu) và 60pg/mL (mức tối đa). Estrone, một chất chuyển hóa ít của estradiol đạt được nồng độ trong huyết thanh cao gấp 8 lần, estrone sulfate đạt tới nồng độ trong huyết thanh cao hơn 150 lần. Sau khi ngừng điều trị Cyclo-Progynova, nồng độ của estradiol và estrone trở về như trước khi điều trị trong vòng 2- 3 ngày. Không có sự khác biệt rõ rệt về nồng độ của estradiol trong quá trình điều trị estradiol đơn độc hay khi điều trị estradiol kết hợp với norgestrel.

Norgestrel

Hấp thu: Norgestrel được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống. Thành phần có hoạt tính của norgestrel là Levonogestrel, một chất có hoạt tính sinh khả dụng tương đương với khoảng một nửa của liều dùng Norgestrel.

Phân bố: T

• rung bình, nồng độ tối đa của Levonorgestrel trong huyết thanh là từ 7 – 8ng/mL và đạt được trong vòng 1 – 1.5 giờ sau khi dùng một liều duy nhất Cyclo-Progynova. Sau đó nồng độ của Levonogestrel sẽ giảm xuống qua 2 giai đoạn với thời gian bán hủy trung bình trong vòng 27 giờ và nồng độ tối thiểu đạt được vào khoảng 1ng/mL trong vòng 24 giờ sau khi uống thuốc. Levonogestrel gắn kết với albumin và SHBG trong huyết tương. Chỉ khoảng 1 – 1.5% tổng lượng Levonogestrel trong huyết tương không gắn kết với protein. Mối liên quan giữa tỷ lệ thuốc tự do, gắn kết với albumin và gắn kết với SHBG phụ thuộc rất nhiều vào nồng độ của SHBG trong huyết tương. Sau khi gắn kết với protein, phần gắn kết với SHBG tăng lên trong khi phần thuốc gắn kết với albumin và thuốc ở dạng tự do giảm xuống. Tại cuối thời điểm sử dụng Estrogen đơn thuần khi dùng Cyclo-Progynova, nồng độ của SHBG đạt tới nồng độ cao nhất trong huyết thanh và sau sẽ giảm tới nồng độ thấp nhất khi kết thúc giai đoạn sử dụng thuốc phối hợp.
• Theo đó, lượng Lenovogestrel tự do đạt ở mức 1% tại thời điểm bắt đầu và đạt tới chỉ số 1.5% tại cuối giai đoạn dùng thuốc kết hợp. Và lượng Lenovogestrel đạt được tại 2 thời điểm nêu trên tương ứng là 70 và 65%.
• Chuyển hoá sinh học: Norgestrel được chuyển hóa hoàn toàn. Quá trình chuyển hóa sinh học của hoạt chất Levonogestrel tuân theo con đường chuyển hóa của steroid. Đặc tính dược lý của chất chuyển hóa có hoạt tính chưa được biết.

Đào thải: Tổng lượng thanh thải trong huyết thanh là 1mL/phút/kg. Với thời gian bán hủy trung bình vào khoảng 1 ngày, có xấp xỉ một lượng tương đương chất chuyển hóa của Norgestrel được đào thải vào trong nước tiểu và trong dịch mật.

Tính ổn định: Dựa vào thời gian bán thải của Levonogestrel trong huyết tương vào khoảng 24 giờ cho thấy có thể có một lượng hoạt chất được tích lũy trong huyết thanh. Theo đó, nồng độ thấp nhất ở mức 1ng/mL đạt được sau khi dùng nhiều liều nhắc lại. Tuy nhiên, do tỷ lệ gắn kết với protein trong huyết tương thay đổi trong một chu kỳ điều trị (do giảm nồng độ SHBG trong huyết tương), diện tích đường cong dưới nồng độ của Lenovogestrel không khác nhau giữa thời điểm bắt đầu và cuối cùng ở 10 ngày điều trị phối hợp Estrogen/Progestogen. Do vậy, không có sự tích lũy Lenovogestrel trong huyết thanh sau khi dùng nhắc lại nhiều liều Cyclo-Progynova.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Estrogen có trong Cyclo-Progynova là Estradiol valerate, một tiền chất của 17β-estradiol tự nhiên trong cơ thể con người. Cấu tạo của norgestrel là một tổ hợp progestogen. Với thành phần và chế độ sử dụng đều đặn của Cyclo-Progynova bao gồm sử dụng estrogen một pha trong 11 ngày và kết hợp estrogen-progestogen trong 10 ngày theo sau là 7 ngày ngừng uống thuốc, nếu dùng thuốc đều đặn sẽ có chu kỳ kinh bình thường trong trường hợp tử cung còn nguyên vẹn.
• Sự rụng trứng thường không bị ức chế trong thời gian sử dụng Cyclo-Progynova và sự sản xuất các hormone nội sinh bị ảnh hưởng nặng nề. Chế phẩm này có thể được sử dụng cho những phụ nữ trẻ để tạo ra và điều hoà kinh nguyệt cũng như điều trị tình trạng chảy máu tử cung bất thường trong thời kỳ quanh mãn kinh.
• Trong thời kỳ mãn kinh, sự suy giảm và mất hẳn quá trình sản xuất estradiol của buồng trứng có thể dẫn đến thay đổi nhiệt độ cơ thể, các cơn bốc hỏa kèm theo mất ngủ và vã mồ hôi, teo cơ quan niệu sinh dục với hội chứng khô âm đạo, đau khi giao hợp và đi tiểu không kiểm soát. Không đặc trưng nhưng cũng thường được nói đến tương tự như các triệu chứng trong thời kỳ mãn kinh đó là các dấu hiệu đau thắt ngực, nhịp tim nhanh, dễ nổi cáu, suy nhược thần kinh, giảm năng lực và khả năng tập trung, hay quên, suy giảm khả năng tình dục, các hiện tượng đau mỏi cơ. Liệu pháp thay thế hormon (HRT) sẽ làm giảm các hội chứng nêu trên do thiếu estradiol đối với phụ nữ trong thời kỳ mãn kinh. Liệu pháp thay thế hormone với liều cân bằng estrogen có trong Cyclo-Progynova làm giảm nguy cơ loãng xương và làm chậm lại sự mất xương trong giai đoạn tiền mãn kinh. Khi ngừng điều trị bằng liệu pháp này, khối lượng của xương giảm tương đương giai đoạn đầu của thời kỳ sau mãn kinh. Không có bằng chứng cho thấy điều trị bằng liệu pháp thay thế hormone giữ được khối lượng của xương như trong giai đoạn tiền mãn kinh. Liệu pháp thay thế hormone có ảnh hưởng tích cực tới các thành phần cấu tạo da và độ dày của da đồng thời làm chậm quá trình nhăn da.
• Từ nhiều năm nay, có rất nhiều tài liệu nghiên cứu đã gợi ý rằng có thể có quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng liệu pháp thay thế hormone theo đường uống và sự giảm xuống các bệnh về tim mạch ở phụ nữ trong thời kỳ mãn kinh. Tuy nhiên mối quan hệ nhân quả giữa việc điều trị bằng liệu pháp hormone thay thế và việc giảm các bệnh về tim mạch ở phụ nữ trong thời kỳ mãn kinh chưa được chứng minh. Thêm nữa, tác dụng của Progestone thêm vào đối với giả định này cũng chưa được biết. Tác dụng không có lợi lên các yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch có hoặc không có lipid ở phụ nữ trong thời kỳ mãn kinh. Liệu pháp thay thế hormone làm thay đổi thành phần lipit. Liệu pháp này cũng làm giảm lượng cholesterol và LDL-cholesterol và làm tăng lượng HDL-cholesterol và triglyceride. Những ảnh hưởng của sự trao đổi chất có thể mất tác dụng do progestogen bổ sung có trong Cyclo-Progynova. Nhìn chung, tác dụng chuyển hóa của liệu pháp thay thế hormone được cho là có lợi và góp phần làm giảm nguy cơ mắc các bệnh tim mạch ở phụ nữ trong thời kỳ mãn kinh. Bên cạnh đó sự bổ sung progestogen trong liệu pháp thay thế estrogen ít nhất 10 ngày trong một chu kỳ sử dụng Cyclo-Progynova sẽ làm giảm nguy cơ tăng sinh lớp nội mạc tử cung và nguy cơ ung thư tế bào biểu mô đối với các phụ nữ tử cung còn nguyên vẹn. Bổ sung Progestogen trong liệu pháp thay thế Estrogen không cho thấy sự ảnh hưởng tới hiệu quả của Estrogen khi dùng theo những chỉ định đã được chứng minh. – Theo dõi các nghiên cứu và các thử nghiệm của WHI đối với Equine Estrogen liên hợp (CEE) kết hợp với MedroxyProgesteron Acetate (MPA) cho thấy nguy cơ ung thư đại tràng có thể giảm xuống ở những phụ nữ có sử dụng liệu pháp điều trị hormone thay thế trong thời kỳ sau mãn kinh. Trong các thử nghiệm của WHI đối với liệu pháp CEE đơn thuần, không có báo cáo về việc giảm các nguy cơ gây bệnh. Tuy nhiên chưa chứng minh được những phát hiện này có liên quan tới các thuốc hormone thay thế khác hay không.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

• 11 viên bao đường màu trắng mỗi viên chứa 2mg Estradiol valerate.
• 10 viên bao đường màu nâu nhạt mỗi viên chứa 2mg Estradiol valerate và 0.5mg Norgestrel.

– Bảo quản

Giữ thuốc trong hộp kín. Bảo quản ở nhiệt độ phòng dưới 30°C.

– Hạn dùng

2 năm kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Bayer Weimar GmbH und Co. KG.