1. Thành phần

Hoạt chất: Atorvastatin.

Các viên nén dùng đường uống chứa Atorvastatin-Hemi calcium 1.5 H2O tương đương với 20mg Atorvastatin.

Tá dược: Calci carbonat, cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, croscarmellose natri, polysorbat 80, hydroxypropyl cellulose, magnesi stearat, vỏ bao (chứa hydroxypropyl methylcellulose, polyethylen glycol 8000, titan dioxid, talc), nhũ dịch simethicon (chứa simethicon, chất nhũ hóa stearat, chất ổn định, acid benzoic, acid sorbic, nước cất).

2. Công dụng (Chỉ định)

Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng trong điều trị cho các bệnh nhân bị tăng cholesterol toàn phần (C-toàn phần), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (apo B) và triglycerid (TG) và giúp làm tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát (tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và không có tính gia đình), tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp) (nhóm IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson), tăng triglycerid máu (nhóm IV, theo phân loại của Fredrickson) và ở các bệnh nhân có rối loạn betalipoprotein máu (nhóm III theo phân loại Fredrickson) mà không có đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn. Atorvastatin cũng được chỉ định để làm giảm C-toàn phần và LDL-C ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử.

Dự phòng biến chứng tim mạch

Đối với những bệnh nhân không có biểu hiện bệnh tim mạch (CVD) rõ ràng trên lâm sàng, và những bệnh nhân có hoặc không có rối loạn lipid máu, nhưng có các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch vành (CHD) như hút thuốc, cao huyết áp, đái tháo đường, HDL-C thấp, hoặc những bệnh nhân tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành giai đoạn sớm, atorvastatin được chỉ định để:

– Giảm nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim (MI).

– Giảm nguy cơ đột quỵ.

– Giảm nguy cơ cho quá trình tái thông mạch và cơn đau thắt ngực.

Ở bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường týp 2, và không có biếu hiện bệnh tim mạch vành rõ ràng trên lâm sàng, nhưng có nhiều yếu tố ngụy cơ bị bệnh tim mạch vành như bệnh võng mạc, albumin niệu, hút thuốc hoặc tăng huyết áp, LIPITOR được chỉ định để:

– Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

– Giảm nguy cơ đột quỵ.

Đối với những bệnh nhân có biểu hiện bệnh mạch vành rõ ràng trên lâm sàng, Atorvastatin được chỉ định để:

– Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

– Giảm nguy cơ đột quỵ.

– Giảm nguy cơ cho quá trình tái thông mạch.

– Giảm nguy cơ phải nhập viện do suy tim sung huyết (CHF).

– Giảm nguy cơ đau thắt ngực.

Ở trẻ em (10 – 17 tuổi)

Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng nhằm làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, và apo B ở trẻ em trai và trẻ em gái đã có kinh nguyệt từ 10 – 17 tuổi có tình trạng tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và sau khi điều trị bằng chế độ ăn kiêng thích hợp bệnh nhân vẫn còn những đặc điểm dưới đây:

– Mức LDL-C vẫn ≥ 190mg/dL hoặc

– Mức LDL-C vẫn ≥ 160mg/dL và

– Có tiền sử gia đình có bệnh tim mạch sớm hoặc

– Có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch khác.

3. Cách dùng – Liều dùng

Tổng quát

Trước khi tiến hành điều trị với atorvastatin, cần cố gắng kiểm soát tình trạng tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn hợp lý, tập thể dục và giảm cân ở các bệnh nhân béo phì, và điều trị các bệnh lý cơ bản. Các bệnh nhân nên duy trì chế độ ăn tiêu chuẩn giảm cholesterol trong quá trình điều trị bằng atorvastatin. Liều dùng nằm trong khoảng từ 10mg đến 80mg một lần mỗi ngày. Có thể sử dụng các liều atorvastatin vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, có kèm theo hay không kèm theo thức ăn. Liều dùng khởi đầu và duy trì nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân tùy theo mức LDL-C ban đầu, mục tiêu điều trị, và đáp ứng của bệnh nhân. Sau khi khởi đầu điều trị và/hoặc trong quá trình chuẩn liều của atorvastatin, cần phân tích nồng độ lipid trong vòng từ 2 đến 4 tuần và theo đó điều chỉnh liều cho phù hợp.

Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp)

Phần lớn các bệnh nhân đều được kiểm soát với liều 10mg atorvastatin 1 lần mỗi ngày. Đáp ứng điều trị xuất hiện rõ ràng trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần. Đáp ứng này được duy trì trong quá trình sử dụng lâu dài.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử

Hiện chưa có nhiều dữ liệu trên đối tượng bệnh nhân này (xem phần Các đặc tính dược lực học). Liều dùng của atorvastatin trên bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử là 10mg đến 80mg/ngày. Trên những bệnh nhân này, nên dùng atorvastatin phối hợp với các liệu pháp hạ lipid máu khác (ví dụ như truyền LDL) hoặc sử dụng khi không còn các liệu pháp khác.

Rối loạn lipid máu nghiêm trọng trên bệnh nhân nhi

Kinh nghiệm sử dụng trên nhóm đối tượng bệnh nhân nhi mới chỉ giới hạn trên số lượng nhỏ bệnh nhân (từ 10 – 17 tuổi) có rối loạn lipid máu nghiêm trọng, như tăng cholesterol máu có tính gia đình. Liều khởi đầu khuyến cáo ở nhóm đối tượng này là 10mg atorvastatin một lần mỗi ngày. Liều dùng có thể tăng lên tới 20mg atorvastatin mỗi ngày tùy theo khả năng đáp ứng và dung nạp. Liều dùng nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân theo mục tiêu điều trị khuyến cáo (xem phần Chỉ định điều trị và phần Các đặc tính dược lực học). Điều chỉnh liều nên được thực hiện cách quãng 4 tuần hoặc trên 4 tuần.

Sử dụng trên bệnh nhân suy gan

Nên thận trọng khi sử dụng Lipitor ở các bệnh nhân suy gan (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và phần Các đặc tính dược động học: Các nhóm đối tượng đặc biệt). Chống chỉ định sử dụng Lipitor trên những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển (xem phần Chống chỉ định).

Sử dụng trên bệnh nhân suy thận

Bệnh thận không làm ảnh hưởng đến nồng độ atorvastatin trong huyết tương hay mức độ giảm LDL-C của atorvastatin. Do đó không cần phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Sử dụng trên người cao tuổi

Đặc tính về an toàn và hiệu quả của thuốc ở những bệnh nhân trên 70 tuổi sử dụng mức liều khuyến cáo là tương tự so với nhóm đối tượng tổng quát (xem phần Các đặc tính dược động học: Các nhóm đối tượng đặc biệt).

Dùng phối hợp với các thuốc khác

Trong những trường hợp cần chỉ định phối hợp atorvastatin với cyclosporin, liều dùng của atorvastatin không nên vượt quá 10mg.

Tránh sử dụng atorvastatin đồng thời với telaprevir, hoặc kết hợp với tipranavir/ritonavir.

Đã quan sát thấy các tương tác dược động học giữa atorvastatin với các chất ức chế protease virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) (lopinavir phối hợp với ritonavir, saquinavir phối hợp với ritonavir, darunavir phối hợp với ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir phối hợp với ritonavir, nelfinavir), chất ức chế protease viêm gan C (boceprevir), clarithromycin và itraconazol dẫn đến làm tăng nồng độ atorvastatin trong tuần hoàn, cần thận trọng khi chỉ định các thuốc này dùng đồng thời với atorvastatin và khuyến cáo nên có đánh giá lâm sàng phù hợp để đảm bảo áp dụng liều atorvastatin thấp nhất cần thiết (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng: Ảnh hưởng trên cơ xương và phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Khuyến cáo nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất có tác dụng, sau đó, nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng bệnh nhân bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc, đặc biệt là các tác dụng không mong muốn đối với hệ cơ.

Thuốc có chứa hoạt chất atorvastatin khi dùng phối hợp với amiodaron, không nên dùng quá 20mg/ngày. Không sử dụng quá 20mg atorvastatin/ngày khi phối hợp với darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, saquinavir + ritonavir. Không sử dụng quá 40mg atorvastatin/ngày khi phối hợp với nelfinavir.

– Quá liều

Không có điều trị đặc hiệu cho trường hợp quá liều atorvastatin. Nếu xuất hiện quá liều, các bệnh nhân cần được điều trị triệu chứng và tiến hành các biện pháp hỗ trợ nếu cần. Do atorvastatin gắn kết mạnh với protein huyết tương, nên thẩm phân lọc máu khó có khả năng làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatin.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định atorvastatin ở các bệnh nhân có:

• Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh gan tiến triển hay tăng dai dẳng không giải thích được transaminase huyết thanh vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).

Hoặc ở những bệnh nhân:

• Có thai, đang cho con bú, hay có khả năng có thai mà không sử dụng các biện pháp tránh thai đầy đủ. Chỉ sử dụng atorvastatin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản khi các bệnh nhân đó chắc chắn không mang thai và sau khi đã được thông báo về các rủi ro có thể có đối với phôi thai.

5. Tác dụng phụ

Trong dữ liệu nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng giả dược trên 16066 bệnh nhân (8755 người dùng Lipitor so với 7311 người dùng giả dược) điều trị trong khoảng thời gian trung bình 53 tuần, 5.2% bệnh nhân dùng atorvastatin đã ngừng thuốc do các tác dụng không mong muốn so với 4% bệnh nhân dùng giả dược.

Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng và sau khi thuốc lưu hành rộng rãi, bảng sau đây trình bày các tác dụng không mong muốn của Lipitor.

Tần suất tác dung không mong muốn ước tính được phân loại theo quy ước sau đây: thường gặp (≥ 1/100,< 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa biết (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

• Thường gặp: Viêm mũi-họng.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Hiếm gặp: Giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Thường gặp: Phản ứng dị ứng.
• Rất hiếm gặp: Quá mẫn.

Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa

• Thường gặp: Tăng đường huyết.
• Ít gặp: Hạ đường huyết, tăng cân, chán ăn.

Rối loạn tâm thần

• Ít gặp: Ác mộng, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: Đau đầu
• Ít gặp: Chóng mặt, dị cảm, giảm cảm giác, loạn vị giác, mất trí nhớ.
• Hiếm gặp: Bệnh thần kinh ngoại biên.

Rối loạn mắt

• Ít gặp: Nhìn mờ.
• Hiếm gặp: Rối loạn thị giác.

Rối loạn tai và tai trong

• Ít gặp: Ừ tai.
• Rất hiếm gặp: Giảm thính giác.

Rối loạn hệ hô hấp, ngực và trung thất

• Thường gặp: Đau họng-thanh quản, chảy máu cam.

Rối loạn hệ tiêu hóa

• Thường gặp: Táo bón, đây hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy.
• Ít gặp: Nôn, đau bụng trên và bụng dưới, ợ hơi, viêm tụy.

Rối loạn gan mật

• Ít gặp: Viêm gan
• Hiếm gặp: Ứ mật
• Rất hiếm gặp: Suy gan

Rối loạn da và mô dưới da

• Ít gặp: mề đay, phát ban trên da, ngứa, rụng tóc.
• Hiếm gặp: phù mạch thần kinh, viêm da bóng nước bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết

• Thường gặp: Đau cơ, đau khớp, đau chi, co cứng cơ, sưng khớp, đau lưng.
• Ít gặp: Đau cổ, mỏi cơ.
• Hiếm gặp: Bệnh cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, rách cơ, chấn thương gân, đôi khi biến chứng thành đứt gân.
• Rất hiếm gặp: Hội chứng giống lupus.
• Chưa biết: Bệnh cơ hoại tử do miễn dịch

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú

• Rất hiếm gặp: Nữ hóa tuyến vú.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc

• Ít gặp: Khó ở, suy nhược, đau ngực, phù ngoại biên, kiệt sức, sốt.

Xét nghiệm

Thường gặp: Chức năng gan bất thường, tăng creatin kinase huyết.

Ít gặp: Tế bào bạch cầu trong nước tiểu.

Cũng như với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, đã có báo cáo tăng nồng độ transaminase trong huyết thanh ở bệnh nhân được cho dùng Lipitor. Các thay đổi này thường nhẹ, thoáng qua và không cần gián đoạn điều trị. Transaminase trong huyết thanh tăng rõ rệt về lâm sàng (> 3 lần giới hạn trên bình thường) ở 0,8% bệnh nhân dùng Lipitor. Tình trạng này có liên quan đến liều và có thể hồi phục ở tất cả các bệnh nhân.

Nồng độ creatin kinase (CK) trong huyết thanh tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường ở 2,5% bệnh nhân dùng Lipitor, tương tự như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác trong thử nghiệm lâm sàng. Các nồng độ cao hơn 10 lần khoảng trên bình thường gặp ở 0,4% bệnh nhân được điều trị bằng Lipitor.

Bệnh nhi

Các bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi được điều trị bằng atorvastatin có đặc điểm tác dụng không mong muốn nhìn chung tương tự như bệnh nhân dùng giả dược, các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất quan sát thấy ở cả hai nhóm, bất kể được đánh giá do nguyện nhân nào, đều là nhiễm trùng.

Không quan sát thấy tác động đáng kể về lâm sàng lên sự tăng trưởng và trưởng thành giới tính được theo dõi trong một nghiên cứu 3 năm dựa trên đánh giá sự trưởng thành và phát triển tổng thể, đánh giá theo giai đoạn dậy thì Tanner, và đo chiều cao và cân nặng. Đặc tính an toàn và khả năng dung nạp ở bệnh nhi cũng tương tự như đặc tính an toàn đã biết của atorvastatin ở người lớn.

Cơ sở dữ liệu về an toàn lâm sàng bao gồm dữ liệu an toàn của 520 bệnh nhi được cho dùng atorvastatin, trong đó 7 bệnh nhân < 6 tuổi, 121 bệnh nhân từ 6 đến 9 tuổi, và 392 bệnh nhân từ 10 đến 17 tuổi. Theo dữ liệu có sẵn, thì tần suất, loại và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn ở trẻ em là tương tự như ở người lớn.

Các biến cố bất lợi sau đây đã được báo cáo với một số statin:

• Rối loạn chức năng sinh dục.
• Các trường hợp ngoại lệ mắc bệnh phổi kẽ, đặc biệt là khi điều trị dài hạn (xem phần 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
• Tiểu đường: Tần suất sẽ phụ thuộc vào việc có hay không có các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, tăng triglycerid, tiền sử bị cao huyết áp).

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Các đặc tính dược động học và chuyển hoá

Hấp thu

Atorvastatin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng từ 1 đến 2 giờ. Mức độ hấp thu và nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng tỷ lệ với liều dùng của atorvastatin. Các viên nén của atorvastatin cho sinh khả dụng bằng 95% đến 99% của dạng dung dịch. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin xấp xỉ là 14% và sinh khả dụng toàn thân cho hoạt tính ức chế men khử HMG-CoA là xấp xỉ 30%. Sinh khả dụng toàn thân thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa và/hoặc do sự chuyển hóa lần đầu qua gan trước khi vào tuần hoàn chung. Mặc dù thức ăn làm giảm tỷ lệ và mức độ hấp thu của thuốc lần lượt xấp xỉ là 25% và 9% khi được đánh giá theo nồng độ đỉnh trong huyết tương Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC), nhưng hiệu quả giảm LDL-C là tương tự nhau bất kể là atorvastatin được dùng cùng hay không dùng cùng với thức ăn. Nồng độ atorvastatin trong huyết tương thấp hơn (xấp xỉ 30% đối với Cmax và AUC) khi dùng thuốc vào buổi tối so với khi dùng vào buổi sáng. Tuy nhiên, hiệu quả giảm LDL-C là như nhau bất kể là dùng thuốc vào thời gian nào trong ngày.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin xấp xỉ 381 lít. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của atorvastatin ≥ 98%. Tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong hồng cầu/nồng độ thuốc trong huyết tương là xấp xỉ 0.25; điều này cho thấy sự thâm nhập kém của thuốc vào trong hồng cầu.

Chuyển hóa

Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu thành các dẫn xuất hydroxy hóa tại vị trí ortho và para và các sản phẩm của sự oxy hóa ở vị trí beta. Trên in vitro, tác dụng ức chế men khử HMG-CoA của các chất chuyển hóa hydroxy hóa ở vị trí ortho và para là tương đương với tác dụng này của atorvastatin. Xấp xỉ 70% của các hoạt tính ức chế trong tuần hoàn đối với men khử HMG-CoA là do các chất chuyển hóa có hoạt tính. Các nghiên cứu trên in vitro gợi ý tầm quan trọng của quá trình chuyển hóa atorvastatin bởi CYP 3A4 phù hợp với nồng độ atorvastatin tăng cao trong huyết tương ở người sau khi dùng đồng thời với erythromycin, một chất ức chế đã biết đối với isozym này. Các nghiên cứu trên invitro cũng chỉ ra rằng atorvastatin là một chất ức chế yếu đối với CYP 3A4. Dùng đồng thời atorvastatin với terfenadin không làm ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng nồng độ trong huyết tương của terfenadin, một hợp chất được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP 3A4; do đó atorvastatin sẽ không làm thay đổi đáng kể lên các cơ chất của CYP 3A4. Ở động vật, chất chuyển hóa hydroxy ở vị trí ortho còn trải qua quá trình glucuronid hóa.

Thải trừ

Atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó được đào thải chủ yếu qua mật sau khi được chuyển hóa ở gan và/hoặc ở ngoài gan; tuy nhiên thuốc dường như không có chu trình tái tuần hoàn ruột gan. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin ở người là xấp xỉ 14 giờ, nhưng thời gian bán thải của hoạt tính ức chế đối với men khử HMG-CoA là 20 – 30 giờ do sự góp phần của các chất chuyển hóa có hoạt tính. Dưới 2% của liều dùng atorvastatin được tìm thấy trong nước tiểu sau khi uống.

Atorvastatin là một cơ chất của các chất vận chuyển trong gan, chất vận chuyển OATP1B1 và OATP1B3. Các chất chuyển hóa của atorvastatin là cơ chất của OATP1B1. Atorvastatin cũng được xác định là một cơ chất của các chất vận chuyển bài xuất MDR1 và BCRP, có thể giới hạn khả năng hấp thu trong ruột và độ thanh thải ở mật của atorvastatin.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở các đối tượng cao tuổi (≥ 65 tuổi) khoẻ mạnh là cao hơn (xấp xỉ 40% đối với Cmax và 30% đối với AUC) so với người trẻ tuổi. Nghiên cứu ACCESS nhằm đặc biệt đánh giá các bệnh nhân cao tuổi về việc đạt được mục tiêu của điều trị theo Chương trình quốc gia giáo dục về Cholesterol (NCEP). Nghiên cứu này bao gồm 1087 bệnh nhân < 65 tuổi, 815 bệnh nhân trên 65 tuổi và 185 bệnh nhân trên 75 tuổi. Không quan sát thấy có sự khác biệt nào về độ an toàn, hiệu quả hay tỷ lệ đạt được mục tiêu điều trị lipid giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi và nhóm đối tượng tổng quát.

Trẻ em: Trong một nghiên cứu 8 tuần, nhãn mở, bệnh nhi (tuổi 6-17) ở giai đoạn Tanner 1 (N=15) và giai đoạn Tanner ≥ 2 (N=24) có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và LDL-C ban đầu ≥ 4 mmol/L được điều trị với viên nhai 5 hoặc 10 mg hoặc viên nén bao phim 10 hoặc 20 mg atorvastatin một lần mỗi ngày, tương ứng. Khối lượng cơ thể là biên duy nhất thay đổi trong mô hình dược động học trên quân thê atorvastatin. Độ thanh thải qua đường uống của atorvastain ở bệnh nhi là tương tự với người lớn khi quy đổi theo môi tương quan về khối lượng cơ thể. Mức giảm phù hợp với LDL-C và TC được quan sát thây trong khoảng nồng độ phơi nhiễm của atorvastain và o-hydroxyatorvastatin trong nghiên cứu.

Giới tính: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở phụ nữ khác (cao hơn xấp xỉ 20% đối với Cmax và thấp hơn 10% đối với AUC) so với ở nam giới. Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào về tác động trên lipid giữa nam và nữ.

Suy thận: Bệnh thận không có ảnh hưởng trên nồng độ trong huyết tương hay tác động trên lipid của atorvastatin. Do đó, không cần thiết phải điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Thẩm phân lọc máu: Mặc dù các nghiên cứu còn chưa được tiến hành ở các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối, nhưng không dự đoán là thẩm phân lọc máu có thể làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatin do thuốc có tỷ lệ gắn kết cao với protein huyết tương.

Suy gan: Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin bị tăng đáng kể (xấp xỉ 16 lần đối với Cmax và 11 lần đối với AUC) ở các bệnh nhân có bệnh gan mãn tính do uống rượu (Childs-Pugh Loại B) (xem phần Chống chỉ định).

Tương tác thuốc: Ảnh hưởng của các thuốc được chỉ định đồng thời trên dược động học của atorvastatin cũng như ảnh hưởng của atorvastatin trên dược động học của các thuốc được chỉ định đồng thời được tóm tắt ở bảng dưới đây (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Ảnh hưởng của các thuốc chỉ định đồng thời trên dược động học của atorvastatin 

Ảnh hưởng của atorvastatin trên dược động học của các thuốc được chỉ định đồng thời

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Atorvastatin calci là thuốc hạ lipid máu tổng hợp, nó là 1 chất ức chế men khử HMG-CoA. Men này xúc tác cho sự biến đổi của HMG-CoA thành mevalonat, một bước sớm và quyết định về mức độ trong quá trình tổng hợp cholesterol.

Công thức thực nghiệm của atorvastatin calci là (C33H34FN2O5)2Ca•3H2O và trọng lượng phân tử là 1209.42. Công thức cấu tạo:

Atorvastatin calci là bột kết tinh màu từ trắng đến trắng ngà, thực tế không tan trong các dung dịch nước có độ pH ≤ 4. Tan rất ít trong nước cất, dung dịch đệm phosphate có độ pH 7.4 và acetonitrile; tan nhẹ trong cồn ethanol và tan dễ dàng trong cồn methanol.

Cơ chế tác dụng

Atorvastatin là một chất ức chế cạnh tranh và chọn lọc men khử HMG-CoA, một men quyết định về mức độ trong quá trình tổng hợp cholesterol chuyển đổi HMG-Co-A thành mevalonat, một tiền chất của các sterol, bao gồm cả cholesterol. Ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử và dị hợp tử, các thể tăng cholesterol máu không có tính gia đình, và rối loạn lipid máu hỗn hợp, atorvastatin làm giảm C-toàn phần, LDL-C, và apo B. Atorvastatin cũng làm giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-C) và triglycerid và làm tăng nhẹ HDL-C.

Atorvastatin làm giảm cholesterol và lipoprotein huyết tương bằng cách ức chế men khử Hmg-CoA reductase và quá trình tổng hợp cholesterol ở gan và bằng cách làm tăng số lượng các thụ thể LDL tại gan trên tế bào bề mặt để làm tăng quá trình thu hồi và chuyển hóa LDL.

Atorvastatin làm giảm quá trình sản xuất LDL và số lượng các tiểu phân LDL. Atorvastatin làm tăng mạnh và duy trì hoạt tính các thụ thể LDL kèm theo các thay đổi có lợi về chất lượng của các tiểu phân LDL lưu thông. Atorvastatin có hiệu quả trong việc giảm LDL ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, nhóm đối tượng thường không đáp ứng với các thuốc điều trị hạ lipid.

Atorvastatin và một số chất chuyển hóa của nó có hoạt tính dược lý ở người. Vị trí tác dụng chủ yếu của atorvastatin là ở gan, đây là nơi chủ yếu tổng hợp cholesterol và đào thải LDL-C. Hiệu quả giảm LDL-C tương quan chặt chẽ với liều thuốc sử dụng hơn là với nồng độ thuốc trong tuần hoàn. Cần dựa trên đáp ứng điều trị để cụ thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Trong một nghiên cứu mang tính chất từ thiện trên các bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, phần lớn các bệnh nhân đáp ứng với liều 80mg atorvastatin với mức độ giảm LDL-C lớn hơn 15% (18 – 45%).

Trong một nghiên cứu đánh giá đáp ứng theo liều, atorvastatin (10 – 80mg) làm giảm cholesterol toàn phần (30 – 46%), LDL-C (41 – 61%), apo B (34 – 50%) và TG (14 – 33%). Các kết quả này duy trì ổn định ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử, các thể tăng cholesterol máu không có tính gia đình và tăng lipid máu hỗn hợp, gồm cả các bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin.

Ở các bệnh nhân bị tăng triglycerid máu đơn độc, atorvastatin làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, VLDL-C, Apo B, TG và cholesterol không phải HDL-C và làm tăng HDL-C. Ở các bệnh nhân có rối loạn betalipoprotein máu, atorvastatin làm giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL-C).

Ở các bệnh nhân có tăng lipoprotein máu nhóm IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson, được thu thập từ 24 nghiên cứu có đối chứng, tỷ lệ tăng HDL-C trung bình tính theo phần trăm so với mức ban đầu đối với atorvastatin (10 – 80mg) là 5.1% đến 8.7% theo cách thức không phụ thuộc theo liều. Ngoài ra, khi phân tích các dữ liệu thu được này đã cho thấy có sự giảm tỷ lệ theo liều một cách đáng kể về các tỷ số cholesterol toàn phần/HDL-C và LDL-C/HDL-C lần lượt nằm trong các khoảng từ -29% đến -44% và từ -37% đến -55% một cách tương ứng.

Ảnh hưởng của atorvastatin trên các biến cố thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong tổng cộng đã được nghiên cứu trong nghiên cứu giảm thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách hạ tích cực cholesterol (MIRACL). Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược trên 3086 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp; đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tim không có sóng Q. Các bệnh nhân được điều trị bằng chế độ chăm sóc chuẩn, bao gồm cả chế độ ăn, và/hoặc atorvastatin 80mg mỗi ngày hoặc giả dược trong khoảng thời gian trung bình là 16 tuần. Mức LDL-C, cholesterol toàn phần, HDL-C và triglycerid cuối cùng lần lượt tương ứng là 72mg/dL, 147mg/dL, 48mg/dL và 139mg/dL ở nhóm sử dụng atorvastatin và lần lượt là 135mg/dL, 217mg/dL, 46mg/dL và 187mg/dL ở nhóm dùng giả dược. Atorvastatin làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong khoảng 16%. Làm giảm đáng kể nguy cơ phải tái nhập viện vì đau thắt ngực kèm theo bằng chứng rõ ràng của thiếu máu cục bộ cơ tim khoảng 26%. Atorvastatin làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong đến một mức độ như nhau ở tất cả các mức LDL-C ban đầu. Ngoài ra, atorvastatin cũng làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong đến một mức độ như nhau ở các bệnh nhân có nhồi máu cơ tim không có sóng Q và các bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định, cũng như ở cả nam và nữ và ở các bệnh nhân ≤ 65 tuổi cũng như ở các bệnh nhân > 65 tuổi.

Phòng ngừa biến chứng tim mạch

Ảnh hưởng của atorvastatin lên bệnh mạch vành tử vong và không tử vong được đánh giá trên 10305 bệnh nhân cao huyết áp trong độ tuổi từ 40 đến 80 (trung bình 63 tuổi), trước đây không có nhồi máu cơ tim và có nồng độ C-toàn phần (TC) < 6.5mmol/1 (251mg/dl) trong nghiên cứu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Ngoài ra, các bệnh nhân có ít nhất ba trong số các yếu tố nguy cơ về tim mạch (CV) dưới đây: nam giới trên 55 tuổi, hút thuốc, bị bệnh đái tháo đường, tiền sử bệnh mạch vành có mối quan hệ bậc 1 với bệnh nhân, cholesterol toàn phần: lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) > 6, bệnh mạch ngoại biên, phì đại thất trái, có bệnh mạch não từ trước, điện tâm đồ (ECG) đặc trưng bất thường, protein niệu/albumin niệu. Trong nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược, mù đôi này, bệnh nhân được điều trị bằng, các thuốc hạ huyết áp (bệnh nhân không bị bệnh đái tháo đường có huyết áp đích < 140/90mmHg, bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường có huyết áp đích < 130/80mmHg) và được chỉ định atorvastatin 10mg mỗi ngày (n=5168) hoặc giả dược (n=5137). Nghiên cứu ASCOT-LLA đã dừng lại sớm hơn sau 3.3 năm thay vì 5 năm do tác động của việc điều trị atorvastatin so với giả dược vượt quá ngưỡng có ý nghĩa trong đánh giá thời gian chuyển tiếp. Ngoài ra, huyết áp được kiểm soát tốt và tương tự trên những bệnh nhân được chỉ định atorvastatin và giả dược. Những thay đổi này tồn tại trong suốt thời gian điều trị.

Atorvastatin làm giảm mức độ của những hiện tượng sau:

*Mặc dù tỉ lệ giảm đột quỵ tử vong và không tử vong không đạt tới mức có ý nghĩa được xác định trước (p=0.01), xu hướng khả quan được quan sát thấy với tỉ lệ giảm nguy cơ tương đối 26%.

Tử vong chung và tử vong liên quan tới tim mạch giảm không đáng kể mặc dù quan sát thấy xu hướng khả quan.

Trong nghiên cứu vai trò của Atorvastatin trên đái tháo đường (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study-CARDS), vai trò của atorvastatin đối với bệnh tim mạch tử vong và không tử vong được đánh giá trên 2838 bệnh nhân tuổi từ 40 – 75 bị đái tháo đường type 2, không có tiền sử bệnh tim mạch và mức LDL ≤ 4.14mmol/L (160mg/dl) và TG ≤ 6.78mmol/L (600mg/dL). Thêm vào đó, tất cả những bệnh nhân đã có ít nhất một trong những yếu tố nguy cơ sau: cao huyết áp, đang hút thuốc, bệnh võng mạc, albumin niệu thấp hoặc albumin niệu cao.

Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm có kiểm chứng bằng giả dược, trong đó bệnh nhân được chỉ định atorvastatin 10mg mỗi ngày (n=1428) hoặc giả dược (n=1410) trong thời gian theo dõi trung bình 3.9 năm. Do hiệu quả điều trị của atorvastatin lên tiêu chí chính quá rõ ràng nên nghiên cứu CARDS kết thúc 2 năm sớm hơn so với dự kiến.

Các tác dụng giảm nguy cơ tương đối và tuyệt đối của atorvastatin được trình bày như dưới đây:

Không có bằng chứng về sự khác nhau trong điều trị ảnh hưởng bởi giới, tuổi hoặc mức LDL-C.

Giảm nguy cơ tương đối tử vong 27% (82 trường hợp tử vong ở nhóm giả dược so với 61 trường hợp tử vong ở nhánh điều trị) được quan sát với giới hạn có ý nghĩa thống kê (p=0.0592). Tỷ lệ tổng quát của những tác dụng có hại hoặc những tác dụng có hại nghiêm trọng tương tự giữa các nhóm điều trị.

Vữa xơ động mạch

Trong nghiên cứu loại bỏ xơ vữa động mạch bằng cách hạ tích cực cholesterol (REVERSAL), tác động của atorvastatin 80mg và pravastatin 40mg đối với xơ vữa động mạch vành được đánh giá bằng sóng siêu âm nội mạch (IVUS) trong khi chụp X-quang mạch máu trên những bệnh nhân có bệnh mạch vành. Đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có kiểm soát, 502 bệnh nhân có sóng siêu âm nội mạch ở mức cơ bản tại thời điểm 18 tháng. Trong nhóm dùng atorvastatin (n=253), sự thay đổi phần trăm trung bình từ mức cơ bản trong tổng thể tích vữa động mạch (tiêu chí nghiên cứu đầu tiên) là -0.4% (p=0.98) ở nhóm dùng atorvastatin và +2.7% (p=0.001) ở nhóm dùng pravastatin (n=249). Khi so sánh với pravastatin, hiệu quả tác động của atorvastatin có ý nghĩa thống kê (p=0.02).

Ở nhóm dùng atorvastatin, LDL-C giảm xuống mức trung bình 2.04mmol/L ± 0.8 (78.9mg/dL ± 30) từ mức cơ bản 3.89mmol/L ± 0.7 (150mg/dL ± 28), ở nhóm dùng pravastatin LDL-C giảm xuống mức trung bình 2.85mmol/L ± 0.7 (110mg/dL ± 26) từ mức cơ bản 3.89mmol/L ± 0.7 (150mg/dL ± 26) (p < 0.0001). Atorvastatin cũng làm giảm đáng kể C-toàn phần 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), giảm nồng độ TG trung bình 20% (pravastatin: -6.8%, p< 0.0009) và giảm apo B trung bình 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001). Atorvastatin tăng HDL-C trung bình 2.9% (pravastatin: +5.6%, p = NS). Protein phản ứng C (CRP) giảm trung bình 36.4% ở nhóm dùng atorvastatin so với giảm 5.2% ở nhóm dùng pravastatin (p < 0.0001).

Độ an toàn và dung nạp của hai nhóm điều trị có thể so sánh được.

Đột quỵ tái phát

Trong nghiên cứu phòng đột quỵ bằng cách hạ tích cực cholesterol (SPARCL), đánh giá hiệu quả của atorvastatin 80mg mỗi ngày hoặc giả dược trên 4731 bệnh nhân bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ thoáng qua trong 6 tháng trước và không có tiền sử bệnh mạch vành. Những bệnh nhân này 60% là nam giới, từ 21 đến 92 tuổi (trung bình 63 tuổi), có mức LDL trung bình là 133mg/dL (3.4mmol/L). Nồng độ trung bình của LDL-C là 73mg/dL (1.9mmol/L) trong quá trình điều trị bằng atorvastatin và 129mg/dL (3.3mmol/L) trong quá trình điều trị bằng giả dược. Thời gian theo dõi trung bình là 4.9 năm.

Atorvastatin 80mg làm giảm nguy cơ của tiêu chí chính: đột quỵ tử vong và không tử vong 15% (tỷ lệ rủi ro [HR] 0.85; khoảng tin cậy (CI) 95%, 0.72 – 1.00; p=0.05 hoặc tỷ lệ rủi ro [HR] 0.84; khoảng tin cậy (CI) 95%, 0.71 – 0.99; p=0.03 sau khi điều chỉnh cho các yếu tố cơ bản) so với giả dược. Atorvastatin 80mg làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố mạch vành chính (tỷ lệ rủi ro [HR] 0.67; khoảng tin cậy (CI) 95%, 0.51 – 0.89; p = 0.006), bất kì hiện tượng bệnh mạch vành nào (tỷ lệ rủi ro [HR] 0.60; khoảng tin cậy (CI) 95%, 0.48 – 0.74; p < 0.001), và quá trình tái thông mạch (tỷ lệ rủi ro [HR] 0.57; khoảng tin cậy (CI) 95%, 0.44 – 0.74; p < 0.001).

Trong một phân tích post-hoc, atorvastatin 80mg làm giảm tỷ lệ đột quỵ thiếu máu cục bộ (218/2365; 9.2% so với 274/2366; 11.6%; p = 0.01) và tăng tỷ lệ đột quỵ xuất huyết (55/2365; 2.3% so với 33/2366; 1.4%; p = 0.02) so với giả dược. Tỷ lệ đột quỵ xung huyết tử vọng giống nhau giữa các nhóm (17 người dùng atorvastatin so với 18 người dùng giả dược). Quan sát thấy nguy cơ các biến cố tim mạch giảm ở tất cả các nhóm bệnh nhân dùng atorvastatin 80mg ngoại trừ những bệnh nhân khi tham gia nghiên cứu có đột quỵ xuất huyết và đã có đột quỵ xuất huyết tái phát (7 người dừng atorvastatin so với 2 người dùng giả dược).

Những bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin 80mg bị bất kỳ loại đột quỵ nào ít hơn (265 người dùng atorvastatin so với 311 người dùng giả dược) và bị các biến cố mạch vành ít hơn (123 người dùng atorvastatin so với 204 người dùng giả dược). Tỷ lệ tử vong nói chung là tương tự nhau giữa các nhóm điều trị (216 người dùng atorvastatin so với 211 người dùng giả dược). Tỷ lệ toàn bộ các tác dụng phụ giống nhau giữa các nhóm điều trị.

Phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch

Trong nghiên cứu điều trị các mục tiêu mới (Treating to New Targets Study – TNT), hiệu quả của liều atorvastatin 80mg/ngày so với atorvastatin 10mg/ngày trên các biến cố tim mạch được đánh giá trên 10001 đối tượng (94% da trắng, 81% nam giới, 38% bệnh nhân ≥ 65 tuổi) có biểu hiện lâm sàng bệnh mạch vành và trước đây đã đạt được mức LDL-C < 130mg/dL sau khi dùng atorvastatin 10mg/ngày trong 8 tuần. Các bệnh nhân này được chỉ định ngẫu nhiên liều atorvastatin 10mg/ngày hoặc liều atorvastatin 80mg/ngày và theo thời gian điều trị trung bình 4.9 năm. Nồng độ trung bình LDL-C, C-toàn phần, TG, cholesterol HDL và cholesterol không HDL vào tuần 12 lần lượt là 73mg/dL, 145mg/dL, 128mg/dL, 98mg/dL và 47mg/dL trong thời gian điều trị bằng atorvastatin liều 80mg và lần lượt là 99mg/dL, 177mg/dL, 152mg/dL, 129mg/dL và 48mg/dL trong thời gian điều trị bằng atorvastatin liều 10mg.

Điều trị bằng atorvastatin với liều 80mg/ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ các biến cố tim mạch chính (434 biến cố ở nhóm dùng liều 80mg/ngày so với 548 biến cố ở nhóm dùng liều 10mg/ngày) cùng với giảm nguy cơ tương đối 22%.

Atorvastatin 80mg làm giảm đáng kể các nguy cơ sau:

a: Atorvastatin 80mg: atorvastatin 10mg.

b: Tiêu chi phụ khác.

* Tiêu chí chính = tử vong do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim không tử vong, ngừng tim hồi sức thành công, và đột quỵ tử vong và không tử vong.

** Tiêu chí chính không bao gồm tiêu chí phụ.

Khoảng tin cậy của các tiêu chí phụ không được điều chỉnh khi so sánh nhiều.

Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về các nguyên nhân gây tử vong giữa các nhóm điều trị: 282 (5.6%) ở nhóm dùng atorvastatin liều 10mg/ngày so với 284 (5.7%) ở nhóm dùng atorvastatin liều 80mg/ngày. Tỷ lệ các đối tượng tử vong do tim mạch bao gồm tử vong do bệnh mạch vành và đột quỵ tử vong ít hơn về số lượng ở các nhóm dùng atorvastatin 80mg so với nhóm dùng atorvastatin 10mg. Tỷ lệ các đối tượng tử vong không do tim mạch nhiều hơn về số lượng ở nhóm dùng atorvastatin 80mg so với nhóm dùng atorvastatin 10mg.

Trong nghiên cứu giảm các tiêu chí bằng cách hạ tích cực lipid (IDEAL) điều trị bằng atorvastatin với liều 80mg/ngày so với điều trị bằng simvastatin 20mg/ngày đến 40mg/ngày trên 8888 bệnh nhân tới 80 tuổi có tiền sử bệnh mạch vành để đánh giá nếu có thể giảm được nguy cơ tim mạch. Bệnh nhân chủ yếu là nam giới (81%), da trắng (99%), có tuổi trung bình là 61.7 tuổi và LDL-C trung bình là 121.5mg/dL ngẫu nhiên; 76% đã trị liệu bằng statin. Trong thử nghiệm tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên, mở và đánh giá biến cố mù (PROBE), bệnh nhân được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình 4.8 năm. Nồng độ trung bình của LDL-C, C-toàn phần, TG, HDL-C và không HDL-C ở tuần thứ 12 lần lượt là 78mg/dL, 145mg/dL, 115mg/dL, 45mg/dL và 100mg/dL trong suốt quá trình điều trị bằng atorvastatin 80mg, và lần lượt là 105mg/dL, 179mg/dL, 142mg/dL, 47mg/dL và 132mg/dL trong suốt quá trình điều trị bằng simvastatin 20mg đến 40mg.

Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị ở tiêu chí chính; tỷ lệ biến cố mạch vành chính đầu tiên (bệnh mạch vành tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong và ngừng tim hồi sức thành công là 411 (9.3%) ở nhóm dùng atorvastatin liều 80mg/ngày so với 463 (10.4%) ở nhóm dùng simvastatin 20mg/ngày đến 40mg/ngày, tỷ lệ rủi ro (HR) 0.89%, khoảng tin cậy (CI) 95% (0.78 – 1.01), p=0.07.

Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị đối với tử vong do mọi nguyên nhân: 366 (8.2%) ở nhóm dùng atorvastatin 80mg/ngày so với 374 (8.4%) ở nhóm dùng simvastatin 20mg/ngày đến 40mg/ngày. Tỷ lệ các đối tượng từng tử vong do tim mạch hay không liên quan tới tim mạch tương tự nhau ở nhóm dùng atorvastatin 80mg và nhóm dùng simvastatin 20mg đến 40mg.

Bệnh nhi

Tăng Cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử ở bệnh nhi từ 6 đến 17 tuổi

Một nghiên cứu 8 tuần, nhãn mở đê đánh giá dược động học, dược lực học, độ an toàn và khả năng dung nạp atorvastatin được tiên hành trên trẻ em và thiêu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử đã được xác nhận về di truyền và LDL-C ban đầu > 4 mmol/L. Tổng cộng 39 trẻ em và thiếu niên, từ 6 đến 17 tuổi, được ghi danh vào nghiên cứu. Nhóm A bao gồm 15 trẻ em, từ 6 đến 12 tuổi và có giai đoạn dậy thì Tanner 1. Nhóm B bao gồm 24 trẻ em, từ 10 đến 17 tuổi và Tanner ≥ 2.

Liều ban đầu của atorvastatin là 5 mg mỗi ngày dưới dạng một viên nhai trong Nhóm A và 10 mg mỗi ngày dưới dạng viên nén trong Nhóm B.

Liều atorvastatin được cho phép tăng gấp đôi nếu một đối tượng chưa đạt LDL-C mục tiêu là < 3,35 mmol/L vào Tuần 4 và nếu atorvastatin được dung nạp tốt.

Giá trị trung bình của LDL-C, TC, VLDL-C, và Apo B giảm muộn nhất vào Tuần 2 cho tất cả các đối tượng. Với các đối tượng được tăng liều gấp đôi, quan sát thấy còn giảm thêm sớm nhất sau 2 tuần, trong lần đánh giá đầu tiên, sau khi tăng liều. Mức giảm phần trăm trung bình của các thông số lipid là tương tự ở cả hai nhóm, bất kể các đối tượng tiếp tục sử dụng liều ban đầu hay tăng liều ban đầu lên gấp đôi. Ở Tuần 8, trung bình, thay đổi phần trăm từ giá trị ban đầu của LDL-C và TC tương ứng là khoảng 40% và 30% trong các khoảng nồng độ thử nghiệm.

Trong một nghiên cứu thứ 2, nhãn mở, một nhánh, 271 trẻ em trai và trẻ em gái có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử đã được chọn và điều trị với atorvastatin trong thời gian tối đa 3 năm. Tiêu chí chọn vào nghiên cứu yêu cầu được xác nhận có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và LDL-C ban đâu ≥4 mmol/L (khoảng 152 mg/dL). Nghiên cứu bao gồm 139 trẻ em có giai đoạn phát triển bệnh ở giai đoạn Tanner 1 (thường từ 6-10 tuổi). Liều atorvastatin (1 lần/ngày) khởi đầu là 5 mg (viên nhai) ở trẻ dưới 10 tuổi. Trẻ từ 10 tuổi trở lên được dùng liều khởi đầu 10 mg atorvastatin (1 lần/ngày). Tất cả trẻ em có thể được điều chỉnh đến liều cao hơn để đạt mục tiêu < 3,35 mmol/L LDL-C. Liều trung bình cho trẻ từ 6-9 tuổi là 19,6 mg và liều trung bình cho trẻ 10 tuổi trở lên là 23,9 mg.

Mức LDL-C (+/- SD) ban đầu là 6,12 (1,26) mmol/L tức là khoảng 233 (48) mg/dL. Xem kết quả cuối cùng trong bảng dưới.

Dữ liệu thu được cũng cho thấy không có ảnh hưởng của thuốc lên sự tăng trưởng hoặc sự phát triển (như chiều cao, cân nặng, BMI, giai đoạn Tanner, đánh giá của nghiên cứu viên về mức độ trưởng thành và phát triển tổng thể) ở bệnh nhi và thiếu niên có tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử được điều trị với atorvastatin trong nghiên cứu kéo dài 3 năm.

Không có tác động nào được ghi nhận theo đánh giá của nghiên cứu viên lên chiêu cao, cân nặng, BMI theo tuổi hoặc theo giới tính ở mỗi lần thăm khám.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử ở bệnh như từ 10 đến 17 tuổi

Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược, tiếp theo là một giai đoạn nhãn mở, 187 bé trai và bé gái đã có kinh nguyệt từ 10 đến 17 tuổi (tuổi trung bình 14,1) bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử (FH) hoặc tăng cholesterol máu nghiêm trọng được chọn ngẫu nhiên cho dùng atorvastatin (n=140) hoặc giả dược (n=47) trong 26 tuần và sau đó tất cả đều được cho dùng atorvastatin trong 26 tuần. liều atorvastatin (một lần mỗi ngày) là 10 mg trong 4 tuần đầu tiên và điều chỉnh tăng lên 20 mg nếu nồng độ LDL-C >3,36 mmol/L. Atorvastatin làm giảm rõ rệt nồng độ tổng C, LDL-C, triglycerid, và apolipoprotein B trong huyết tương trong giai đoạn mù đôi 26 tuần. Giá trị LDL-C đạt được trung bình là 3,38 mmol/L (khoảng: 1,81-6,26 mmol/L) trong nhóm atorvastatin so với 5,91 mmol/L (khoảng: 3,93-9,96 mmol/L) trong nhóm giả dược trong giai đoạn mù đôi 26 tuần.

Một nghiên cứu bổ sung trên bệnh nhi về atorvastatin so với colestipol ở bệnh nhân bị tăng cholesterol máu từ 10 đến 18 tuổi cho thấy rằng atorvastatin (N=25) làm giảm rõ rệt LDL-C ở tuần 26 (p<0,05) so với colestipol (N=31).

Một nghiên cứu từ thiện đã được thực hiện trên bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nghiêm trọng (bao gồm tăng cholesterol máu dị hợp tử) bao gồm 46 bệnh nhị được điều trị bằng atorvastatin được điều chỉnh liều theo đáp ứng (một số đối tượng được cho dùng 80 mg atorvastatin môi ngày). Nghiên cứu này kéo dài 3 năm: LDL-cholesterol giam 36%.

Chưa thiết lập được đánh giá hiệu quả dài hạn của liệu pháp atorvastatin trên trẻ em nhằm làm giảm tỷ lệ bệnh tật và tử vong ở giai đoạn trưởng thành.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Xem thêm tại Hướng dẫn sử dụng của thuốc.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén bao phim: 20mg.

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

– Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.