1. Thành phần

Thành phần dược chất: Hỗn dịch uống chứa domperidone 1mg trên 1mL.

Thành phần tá dược: Cellulose vi tinh thể, natri carboxymethylcellulose, dung dịch sorbitol không kết tinh, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, natri saccharin, polysorbate 20, natri hydroxide, nước tinh khiết.

2. Công dụng (Chỉ định)

MOTILIUM được chỉ định để điều trị triệu chứng nôn và buồn nôn.

3. Cách dùng – Liều dùng

Chỉ nên sử dụng liều MOTILIUM thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất để kiểm soát nôn và buồn nôn.

Nên uống MOTILIUM trước bữa ăn. Nếu uống thuốc sau bữa ăn, thuốc có thể bị chậm hấp thu. Bệnh nhân nên uống thuốc vào thời gian cố định. Nếu bị quên 1 liều, có thể bỏ qua liều đó và tiếp tục dùng thuốc theo lịch trình như cũ. Không nên tăng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.

Thông thường, thời gian điều trị tối đa không nên vượt quá một tuần.

Người lớn và trẻ vị thành niên (từ 12 tuổi trở lên và cân nặng từ 35kg trở lên)

10 mL (hỗn dịch uống 1 mg/mL) lên đến 3 lần 1 ngày với liều tối đa là 30 mg/ngày.

Bệnh nhân suy gan

Chống chỉ định MOTILIUM với bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (xem Chống chỉ định). Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ

(xem Đặc tính Dược động học).

Bệnh nhân suy thận

Do thời gian bán thải của domperidone bị kéo dài ở bệnh nhân suy thận nặng nên nếu dùng nhắc lại, số lần đưa thuốc của MOTILIUM cần giảm xuống còn 1 hoặc 2 lần/ngày tùy thuộc vào mức độ suy thận và có thể cần giảm liều.

Trẻ em

Hiệu quả của MOTILIUM ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác lập (xem Đặc tính Dược lực học).

Hiệu quả của MOTILIUM ở trẻ vị thành niên từ 12 tuổi trở lên có cân nặng dưới 35 kg chưa được xác lập.

– Quá liều

Triệu chứng

Quá liều chủ yếu được báo cáo ở trẻ nhũ nhi và trẻ em. Triệu chứng quá liều bao gồm kích động, rối loạn nhận thức, co giật, mất định hướng, ngủ gà và phản ứng ngoại tháp.

Điều trị

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho domperidone. Trong trường hợp quá liều, cần thực hiện các biện pháp điều trị triệu chứng ngay lập tức. Nên theo dõi điện tâm đồ do có khả năng gây kéo dài khoảng QTc. Đề nghị theo dõi sát và điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân. Các thuốc kháng cholinergic, thuốc điều trị Parkinson có thể giúp ích trong việc kiểm soát các rối loạn ngoại tháp.

Nên liên hệ trung tâm chống độc để có hướng dẫn quản lý tình trạng quá liều cập nhật nhất.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định MOTILIUM trong những trường hợp sau:

• Đã biết quá mẫn với domperidone hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc

• U tuyến yên tiết prolactin (prolactinoma)

• Khi việc kích thích vận động dạ dày có thể gây nguy hiểm như bệnh nhân đang bị xuất huyết tiêu hóa, tắc ruột cơ học hoặc thủng tiêu hóa

• Bệnh nhân suy gan trung bình hay nặng (xem Đặc tính Dược động học)

• Bệnh nhân có thời gian dẫn truyền xung động tim kéo dài, đặc biệt là khoảng QTc, bệnh nhân có rối loạn điện giải rõ rệt hoặc bệnh nhân đang có bệnh tim mạch như suy tim sung huyết (xem Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng)

• Dùng đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QT ngoại trừ apomorphine (xem Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác)

• Dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (không phụ thuộc tác dụng kéo dài khoảng QT) (xem Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác).

5. Tác dụng phụ

Tính an toàn của domperidone đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng và các kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường. Các thử nghiệm lâm sàng trên 1275 bệnh nhân bị chứng khó tiêu, trào ngược dạ dày thực quản (GERD), hội chứng ruột kích thích (IBS), buồn nôn và nôn hoặc các tình trạng bệnh lý liên quan khác trong 31 nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược. Tất cả các bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên và được uống ít nhất 1 liều MOTILIUM (domperidone base). Liều trung bình hàng ngày là 30mg (khoảng liều từ 10 đến 80 mg), và thời gian điều trị trung bình là 28 ngày (từ 1 đến 28 ngày). Các nghiên cứu này loại trừ các bệnh nhân bị liệt dạ dày do tiểu đường hoặc có các triệu chứng thứ phát sau hóa trị liệu hoặc bị hội chứng Parkinson.

Các thuật ngữ và tần suất sau được áp dụng: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000), và rất hiếm gặp (<1/10.000). Nếu tần suất không thể ước tính từ các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng thì được coi là “Chưa được biết”.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Suy thận

Vì thời gian bán thải của domperidone bị kéo dài ở bệnh nhân suy thận nặng, trong trường hợp dùng nhắc lại, tần suất dùng MOTILIUM cần giảm xuống còn 1 hoặc 2 lần/ngày tùy thuộc mức độ suy thận, và có thể cân giảm liều.

Tác dụng trên tim mach

Domperidone làm kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ. Trong quá trình giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường, có rất ít báo cáo về kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh liên quan đến sử dụng domperidone. Các báo cáo này gồm các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ gây nhiễu, rối loạn điện giải và các thuốc dùng đồng thời mà có thể là các yếu tố đóng góp vào tác dụng kể trên (xem Tác dụng không mong muốn).

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy domperidone có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất nghiêm trọng hoặc đột tử do tim mạch (xem Tác dụng không mong muốn).

Nguy cơ này cao hơn đối với bệnh nhân trên 60 tuổi, bệnh nhân dùng liều hàng ngày lớn hơn 30 mg và bệnh nhân dùng đồng thời thuốc kéo dài khoảng QT hoặc thuốc ức chế CYP3A4. –

Nên sử dụng domperidone với liều thấp nhất có hiệu quả.

Chống chỉ định domperidone cho những bệnh nhân có thời gian dẫn truyền xung động tim kéo dài, đặc biệt là khoảng QTc, bệnh nhân có rối loạn điện giải rõ rệt (hạ kali máu, tăng kali máu, hạ magnesi máu), hoặc nhịp tim chậm hoặc bệnh nhân đang mắc bệnh tim mạch như suy tim sung huyết do nguy cơ gia tăng rối loạn nhịp thất (xem Chống chỉ định). Rối loạn điện giải (hạ kali máu, tăng kali máu, hạ magnesi máu) hoặc nhịp tim chậm được biết là yếu tố làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim.

Cần ngừng điều trị với domperidone và trao đổi lại với cán bộ y tế nếu có bất kỳ triệu chứng hay dấu hiệu nào có thể liên quan đến rối loạn nhịp tim.

Khuyên bệnh nhân nhanh chóng báo cáo bất kỳ các triệu chứng nào trên tim mạch.

Dùng với apomorphine

Chống chỉ định dùng domperidone với các thuốc làm kéo dài khoảng QT bao gồm apomorphine, trừ khi lợi ích khi dùng đồng thời với apomorphine vượt trội so với nguy cơ và chỉ khi khuyến cáo thận trọng khi sử dụng đồng thời trong tờ thông tin thuốc apomorphine được tuân thủ nghiêm ngặt. Vui lòng tham khảo thông tin thuốc apomorphine.

Chủ ý khi sử dụng

Hỗn dịch uống chứa sorbitol nên có thể không thích hợp cho người không dung nạp sorbitol.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Domperidone hấp thu nhanh sau khi uống, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 1 giờ. Giá trị Cmax và AUC của domperidone tăng lên tỷ lệ với liều trong khoảng liều từ 10mg đến 20mg. Quan sát thấy giá trị AUC của domperidone tích lũy 2 đến 3 lần với liều domperidone được lặp lại bốn lần mỗi ngày (cứ mỗi 5 giờ) trong 4 ngày. Mặc dù sinh khả dụng của domperidone có gia tăng ở người khỏe mạnh khi uống thuốc sau khi ăn, bệnh nhân có than phiền về tiêu hóa nên uống domperidone trước khi ăn 15 – 30 phút. Độ acid trong dạ dày giảm làm giảm sự hấp thu domperidone. Sinh khả dụng đường uống bị giảm nếu trước đó bệnh nhân uống đồng thời cimetidin và natri bicarbonate.

Phân bố

Tỷ lệ domperidone gắn kết protein huyết tương là 91-93%. Các nghiên cứu về phân bố thuốc bằng đánh dấu phóng xạ trên động vật cho thấy sự phân bố rộng rãi ở các mô, nhưng có nồng độ thấp ở não. Một lượng nhỏ thuốc qua được nhau thai ở chuột.

Chuyển hóa

Domperidone trải qua quá trình chuyển hóa nhanh và nhiều tại gan bằng sự hydroxyl hóa và khử N-alkyl. Các thí nghiệm về chuyển hóa trên in vitro với các chất ức chế biết trước cho thấy CYP3A4 là một dạng chính của cytochrom P-450 liên quan đến sự khử N-alkyl của domperidone, trong khi CYP3A4, CYP1A2 và CYP2E1 liên quan đến sự hydroxyl hóa nhân thơm của domperidone.

Thải trừ

Thải trừ qua nước tiểu và phân lần lượt khoảng 31 và 66% liều uống. Một phần nhỏ thuốc được thải ra ngoài ở dạng nguyên vẹn (10% qua phận và 1% qua nước tiểu). Thời gian bán hủy trong huyết tương sau khi uống liều đơn là 7 – 9 giờ ở người khỏe mạnh nhưng kéo dài ở bệnh nhân suy thận nặng.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình (chỉ số Pugh từ 7 đến 9, độ Child-Pugh B), giá trị AUC và Cmax của domperidone cao hơn ở người khỏe mạnh lần lượt là 2,9 và 1,5 lần. Tỷ lệ không gắn kết tăng 25% và thời gian bán hủy hoàn toàn kéo dài 15 đến 23 giờ. Những bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ có nồng độ thuốc thấp hơn một chút so với người khỏe mạnh dựa trên Cmax và AUC, không có sự thay đổi về sự gắn kết với protein hay thời gian bán hủy hoàn toàn. Không nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan nặng. Chống chỉ định dùng MOTILIUM trên bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (xem Chống chỉ định).

Suy thận

Ở những bệnh nhân suy thận nặng, (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút/1,73m2), thời gian bán thải của domperidone đã tăng từ 7,4 đến 20,8 giờ, nhưng nồng độ thuốc trong huyết tương đã thấp hơn ở người tình nguyện khỏe mạnh. Bởi vì một lượng rất nhỏ thuốc còn nguyên vẹn (khoảng 1%) được bài tiết qua thận, nên có thể không cần điều chỉnh liều khi uống liều đơn trên bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, khi dùng liều lặp lại, nên giảm tần suất liều xuống còn 1 hoặc 2 lần mỗi ngày phụ thuộc vào độ nặng của suy thận, và có thể cần giảm liều.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý điều trị: tăng nhu động, mã ATC: A03F A03.

Domperidone là chất đối kháng thụ thể dopamine với đặc tính chống nôn.

Domperidone không dễ dàng qua được hàng rào máu não. ở người sử dụng domperidone, đặc biệt là người lớn, rối loạn ngoại tháp rất hiếm gặp, nhưng domperidone thúc đẩy sự tiết prolactin tại tuyến yên. Tác động chống nôn có thể do sự phối hợp của tác động ngoại biên (trợ vận động dạ dày) và việc kháng thụ thể dopamine tại vùng cảm ứng hóa thụ thể CTZ (chemoreceptor trigger zone) nằm ở ngoài hàng rào máu não ở vùng kiểm soát nôn của hành tủy. Nghiên cứu trên động vật cho thấy nồng độ thấp trong não, chỉ rõ tác dụng của domperidọne chủ yếu trên các thụ thể dopamine ngoại biên. Nghiên cứu ờ người cho thấy uống domperidone làm gia tăng áp lực ở thực quản dưới, cải thiện vận động vùng hang vị-tá tràng và thúc đẩy nhanh quá trình làm rỗng dạ dày. Thuốc không ảnh hưởng lên sự tiết của dạ dày.

Theo hướng dẫn của ICH-E14, một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT đã được thực hiện. Nghiên cứu này là thử nghiệm kiểm chứng khoa học bao gồm thuốc so sánh có hoạt tính và giả dược thực hiện trên người khỏe mạnh lên đến 80mg domperidone mỗi ngày (10 hoặc 20 mg bốn lần mỗi ngày). Nghiên cứu này đã cho thấy một sự khác biệt tối đa về sự thay đổi so với ban đầu của khoảng QTc giữa domperidone và giả dược tính theo giá trị trung bình bình phương nhỏ nhất là 3,4 mili giây cho mức liều 20mg domperidone bốn lần mỗi ngày tại Ngày thứ 4. Khoảng tin cậy 90% hai bên (1,0 đến 5,9 mill giây) đã không vượt quá 10 mili giây. Không có ảnh hưởng lên khoảng QTc liên quan về mặt lâm sàng được quan sát thấy trong nghiên cứu này khi mà domperidone được dùng lên đến 80 mg/ngày (nghĩa là gấp hơn hai lần mức liều tối đa được khuyến cáo).

Tuy nhiên, hai nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc trước đây đã chỉ ra một vài bằng chứng kéo dài khoảng QTc khi dùng domperidonẹ đơn trị liệu (10mg bốn lần mỗi ngày). Sự khác biệt trung bình tương ứng lớn nhất về thời gian của khoảng QTcF giữa domperidone và giả dược tương ứng là 5,4 mili giây (khoảng tin cậy 95%: -1,7 đến 12,4) và 7,5 mili giây (khoảng tin cậy 95%: 0,6 đến 14,4).

Dữ liệu lâm sàng ở trẻ sơ sinh và trẻ em bằng hoặc dưới 12 tuổi:

Một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, nhóm song song được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của domperidone trên 292 trẻ em từ 6 tháng tới 12 tuổi (trung bình 7 tuổi) mắc viêm dạ dày ruột cấp tính. Ngoài điều trị bù nước qua đường miệng (ORT), các đối tượng ngẫu nhiên được cho dùng hỗn dịch uống domperidone liều 0.25 mg/kg (tối đa 30 mg domperidone/ngày) hoặc giả dược, 3 lần một ngày trong tối đa 7 ngày. Nghiên cứu này đã không đạt được mục tiêu chính nhằm chứng minh sử dụng domperidone cùng với ORT có hiệu quả hơn giả dược cùng với ORT trong việc giảm các cơn nôn trong vòng 48 giờ đầu sau liều điều trị đầu tiên (xem Liều dùng và cách dùng).

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Nhiệt độ dưới 30 độ C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Janssen Pharmaceutica N.V.