1. Thành phần

Hoạt chất:

Mỗi viên nén Natrixam 1.5mg/10mg chứa 1,5 mg indapamid và 13,87 mg amlodipin besilat tương ứng với 10 mg amlodipin.

Tá dược với tác dụng đã được biết: 104,5mg lactose monohydrate.

Tá dược:

Lõi viên nén 1,5mg/10mg: lactose monohydrate, hypromellose (E464), magiê stearat (E572), povidon (E1201), silica khan dạng keo, calci hydrogen phosphat dihydrat, cellulose vi tinh thể (E460), natri croscarmellose (E468), tinh bột ngô đã được tiền gelatin hóa.

Màng bao phim cho viên nén Natrixam 1,5mg/10mg: glycerol (E422), hypromellose (E464), oxid sắt đỏ (E172), macrogol 6000, magiê stearate (E572), titan dioxid (E171).

2. Công dụng (Chỉ định)

Natrixam được chỉ định thay thế trong điều trị tăng huyết áp cho bệnh nhân đã dùng indapamid và amlodipin riêng rẽ có cùng hàm lượng.

3. Cách dùng – Liều dùng

Liều lượng

Uống mỗi lần một viên một lần mỗi ngày, nên dùng vào buổi sáng, uống viên nén nguyên vẹn với nước, không nhai thuốc.

Dạng phối hợp liều cố định không phù hợp với điều trị ban đầu. Chỉ dùng cho bệnh nhân đã dùng indapamid và amlodipin riêng rẽ có cùng hàm lượng. Nếu cần thiết phải hiệu chỉnh liều, cần chỉnh liều trên từng thành phần bằng cách dùng phối hợp các viên đơn thành phần.

Đối tượng đặc biệt

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của Natrixam trên trẻ em và trẻ vị thành niên chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Bệnh nhân suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút), chống chỉ định điều trị bằng Natrixam.

Ở bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình, không cần hiệu chỉnh liều.

Người cao tuổi:

Người cao tuổi có thể được điều trị bằng Natrixam tùy theo chức năng thận.

Bệnh nhân suy gan:

Ở bệnh nhân suy gan nặng, chống chỉ định dùng Natrixam.

Liều khuyến cáo của amlodipin chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình; do đó cần thận trọng khi lựa chọn liều và cần khởi trị với liều ở mức thấp dưới của khoảng liều cho phép.

Cách dùng

Sử dụng đường uống.

– Quá liều

Không có dữ liệu về sử dụng quá liều Natrixam trên người.

Đối với indapamid:

Triệu chứng

Indapamid không có độc tính ở liều xấp xỉ 40mg, khoảng 27 lần liều điều trị. Các dấu hiệu ngộ độc cấp tính nổi bật là rối loạn nước/điện giải (hạ natri huyết, hạ kali huyết). Trên lâm sàng, có khả năng buồn nôn, nôn, hạ huyết áp, chuột rút, chóng mặt, buồn ngủ, lẫn lộn, đa niệu hoặc giảm niệu đến mức bí tiểu (do giảm thể tích tuần hoàn).

Điều trị

Biện pháp ban đầu bao gồm đào thải nhanh các chất dựa vào hệ tiêu hóa bằng cách rửa dạ dày và/hoặc uống than hoạt tính, tiếp theo đó là khôi phục lại sự cân bằng nước/điện giải trở về mức bình thường tại một trung tâm y tế chuyên khoa.

Đối với amlodipin:

Dữ liệu về quá liều ở người còn hạn chế.

Triệu chứng

Điều trị

Hạ huyết áp rõ rệt trên lâm sàng do quá liều amlodipin cần các hoạt động hỗ trợ cho tim mạch bao gồm theo dõi thường xuyên chức năng tim và hô hấp, độ phù của các chi và chú ý đến thể tích tuần hoàn và lượng nước tiểu.

Rửa dạ dày có thể có giá trị trong một số trường hợp. Trên người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng than hoạt đến 2 giờ sau khi dùng amlodipin 10 mg đã cho thấy làm giảm tỷ lệ hấp thu của amlodipin. Lọc máu không có hiệu quả do amlodipin gắn nhiều với protein huyết tương.

4. Chống chỉ định

– Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc, với các thuốc sulfonamid khác, với các dẫn chất dihydropyridin hoặc với bất cứ tá dược nào

– Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút)

– Suy gan nặng hoặc bệnh não do gan gây ra

– Nồng độ kali trong máu thấp

– Phụ nữ đang cho con bú

– Hạ huyết áp nghiêm trọng

– Sốc (bao gồm cả sốc tim)

– Tắc nghẽn đường ra của tâm thất trái (như hẹp động mạch chủ mức độ nặng)

– Suy tim có huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp.

5. Tác dụng phụ

Tổng kết dữ liệu về độ an toàn

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo phổ biến nhất của indapamid và amlodipin bao gồm hạ kali huyết, buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu, suy giảm thị lực, chứng nhìn đôi, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt, khó thở, đau bụng, buồn nôn, khó tiểu, thay đổi thói quen của ruột, tiêu chảy, táo bón, phát ban dát sần, sưng mắt cá chân, chuột rút, phù né, mệt mỏi và suy nhược.

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi:

Các tác dụng bất lợi dưới đây đã được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng indapamid và amlodipin theo tần suất như sau: Rất phổ biến (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000); rất hiếm gặp (≤1/10000); chưa biết rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có).

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Cảnh báo đặc biệt

Bệnh não do gan gây ra

Khi gan bị suy, các thuốc lợi tiểu liên quan tới thiazid có thể gây ra bệnh não do gan, đặc biệt trong trường hợp mất cân bằng điện giải. Do có mặt indapamid, cần ngừng uống Natrixam ngay lập tức nếu tình trạng này xảy ra.

Nhạy cảm ánh sáng:

Đã có báo cáo về phản ứng nhạy cảm ánh sáng do các thiazid và các thuốc lợi tiểu liên quan tới thiazid. Nếu phản ứng nhạy cảm ánh sáng xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân được khuyến cáo ngừng điều trị. Nếu việc sử dụng lại thuốc lợi tiểu được cho là cần thiết, bệnh nhân được khuyến cáo bảo vệ những vùng da tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc với tia UVA nhân tạo.

Thận trọng khi sử dụng

Cơn tăng huyết áp:

Độ an toàn và hiệu quả của amlodipin trên cơn tăng huyết áp chưa được thiết lập.

Cân bằng nước và điện giải:

+ Natri huyết tương:

Phải kiểm tra thông số này trước khi bắt đầu điều trị, sau đó tiến hành kiểm tra thường kỳ. Giảm nồng độ natri có thể khởi đầu không có triệu chứng đặc biệt và do đó việc kiểm tra thường xuyên là cần thiết. Kiểm tra cần tiến hành thường xuyên hơn ở người già và bệnh nhân xơ gan.

Điều trị bằng thuốc lợi tiểu nào cũng có thể gây hạ natri huyết, đôi khi gây hậu quả rất nghiêm trọng. Hạ natri huyết kèm giảm dung lượng máu có thể gây mất nước và hạ huyết áp thế đứng. Sự mất đi đồng thời các ion clorua có thể dẫn đến nhiễm kiềm chuyển hóa thứ phát: tần suất và mức độ của tác dụng này là nhẹ.

+ Kali huyết tương

Hạ kali máu là nguy cơ chính khi dùng thuốc lợi tiểu nhóm thiazide và các thuốc lợi tiểu có liên quan tới nhóm thiazide, cần ngăn ngừa nguy cơ bắt đầu giảm nồng độ kali huyết ( < 3,4 mmol/l) ở một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như người già, bệnh nhân suy dinh dưỡng, và/hoặc đang uống nhiều thuốc cùng lúc, bệnh nhân xơ gan có phù và cổ trướng, bệnh nhân bị bệnh mạch vành và bệnh nhân suy tim. Trong những trường hợp đó, hạ kali huyết sẽ làm gia tăng độc tính trên tim của digitalis và nguy cơ loạn nhịp tim.

Bệnh nhân có khoảng QT dài cũng có nguy cơ, mặc dù nguyên nhân là bẩm sinh hay do quá trình điều trị. Hạ kali huyết cũng như nhịp tim chậm sẽ là yếu tố thúc đẩy nguy cơ khởi phát loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt là nguy cơ xoắn đỉnh, có thể dẫn đến tử vong.

Trong tất cả các trường hợp trên, cần tiến hành kiểm tra thường xuyên nồng độ kali huyết. Lần đo kali huyết đầu tiên nên tiến hành trong tuần đầu điều trị.

Nếu phát hiện nồng độ kali huyết thấp cần điều chỉnh.

+ Calci huyết tương:

Các thuốc lợi tiểu nhóm thiazide và liên quan tới nhóm thiazid có thể làm giảm bài tiết calci qua đường niệu, gây ra sự tăng nhẹ và thoáng qua nồng độ calci máu. Sự tăng đáng kể nồng độ calci có thể liên quan tới chứng tăng năng tuyến cận giáp chưa được chẩn đoán trước đó. Trong trường hợp đó, cần ngưng việc dùng thuốc trước khi kiểm tra chức năng tuyến cận giáp.

Glucose máu:

Do có mặt indapamid, kiểm soát nồng độ glucose máu là quan trọng ở bệnh nhân đái tháo đường, đặc biệt khi nồng độ kali máu thấp.

Suy tim:

Bệnh nhân suy tim cần được điều trị một cách thận trọng. Trong một nghiên cứu dài hạn, có đối chứng với giả dược trên bệnh nhân suy tim nặng (NYHA độ III và độ IV), tình trạng phù phổi xảy ra với tần suất cao hơn trong nhóm điều trị bằng amlodipin so với nhóm chứng. Thuốc chẹn kênh calci bao gồm cả amlodipin cần được sử dụng một cách thận trọng trên bệnh nhân suy tim sung huyết, do các thuốc này có thể làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch 2 và tử vong xảy ra sau đó.

Chức năng thận:

Các thuốc lợi tiểu nhóm thiazid và liên quan đến nhóm thiazid chỉ phát huy đầy đủ hiệu quả khi chức năng thận bình thường hoặc chỉ suy thận nhẹ (nồng độ creatinin huyết tương thấp hơn 25mg/l, nghĩa là 220 μmol/l ở người lớn. Ở người già, giá trị creatinin huyết tương cần được hiệu chỉnh theo độ tuổi, cân nặng và giới tính của bệnh nhân.

Giảm thể tích tuần hoàn, thứ phát sau khi mất nước và natri do dùng thuốc lợi tiểu khi bắt đầu điều trị dẫn đến giảm lọc cầu thận. Điều này gây tăng ure máu và tăng creatinin huyết tương. Sự ảnh hưởng tạm thời này trên chức năng thận không gây biến chứng ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, tuy nhiên có thể gây trầm trọng thêm ở bệnh nhân trước đó bị suy thận.

Amlodipin có thể dùng ở bệnh nhân suy thận ở liều thông thường. Sự thay đổi nồng độ amlodipin huyết tương không tương quan với mức độ suy thận. Amlodipin không được loại trừ qua lọc máu.

Tác động của dạng kết hợp Natrixam vẫn chưa được kiểm tra trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Trên bệnh nhân suy thận, liều Natrixam cần tuân thủ theo liều của từng thành phần khi dùng đơn lẻ.

Acid uric:

Do có mặt indapamid, nguy cơ mắc bệnh gút có thể gia tăng trên bệnh nhân tăng acid uric máu.

Thời gian bán thải của amlodipin kéo dài và diện tích dưới đường cong cao hơn ở bệnh nhân suy gan; liều khuyến cáo cho đối tượng này vẫn chưa được thiết lập. Do đó amlodipin cần được khởi trị ở liều thấp nhất của khoảng liều và cần thận trọng khi bắt đầu điều trị cũng như khi tăng liều.

Tác động của dạng kết hợp Natrixam vẫn chưa được kiểm tra trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Theo như tác động của từng thành phần indapamid và amlodipin, chống chỉ định dùng Natrixam trên bệnh nhân suy gan nặng, và cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến vừa.

Người cao tuổi

Người cao tuổi cần được điều trị với Natrixam tùy theo chức năng thận.

Tá dược:

Không nên dùng Natrixam trên bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sử dụng đồng thời indapamid và amlodipin không làm thay đổi các đặc tính dược động học khi so sánh với dùng các thuốc riêng lẻ.

Indapamid:

Indapamid 1,5 mg được cung cấp dưới dạng liều giải phóng kéo dài dựa trên cốt (matrix) trong đó hoạt chất được phân tán trong chất mang cho phép giải phóng từ từ indapamid.

Hấp thu:

Lượng indapamid giải phóng được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa.

Thức ăn làm tăng nhẹ tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến lượng hoạt chất được hấp thu.

Nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau khi dùng liều đơn xuất hiện khoảng 12 giờ sau khi uống, liều lặp lại làm giảm sự dao động nồng độ thuốc trong huyết thanh giữa 2 liều. Có sự dao động giữa các cá thể.

Phân bố:

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương của indapamid là 79%.

Thời gian bán thải trong huyết tương từ 14 đến 24 giờ (trung bình 18 giờ). Trạng thái ổn định đạt được sau 7 ngày.

Dùng liều lặp lại không gây tích lũy thuốc.

Thải trừ:

Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70% liều) và qua phân (22%) dưới dạng chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Các cá thể có nguy cơ cao:

Các thông số dược động học không thay đổi trên bệnh nhân suy thận.

Amlodipin:

Amlodipin được cung cấp dưới dạng liều giải phóng tức thời.

Hấp thu, phân bố, gắn với protein huyết tương:

Sau khi uống liều điều trị, amlodipin được hấp thu tốt với nồng độ đỉnh trong máu nằm trong khoảng 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được ước tính nằm trong khoảng từ 64 đến 80%. Thể tích phân bố nằm trong khoảng 21 l/kg. Các nghiên cứu in vitro cho thấy khoảng 97,5% amlodipin lưu hành trong tuần hoàn gắn với protein huyết tương.

Sinh khả dụng của amlodipin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Chuyển hóa sinh học/Thải trừ

Thời gian bán thải pha cuối của thuốc trong huyết tương vào khoảng 35-50 giờ và phù hợp với liều dùng một lần trong ngày. Amlodipin được chuyển hóa chủ yếu tại gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính với 10% thuốc mẹ và 60% các chất chuyển hóa được thải trừ qua nước tiểu.

Sử dụng trên bệnh nhân suy gan

Hiện các dữ liệu lâm sàng về việc dùng amlodipin trên bệnh nhân suy gan còn rất hạn chế. Bệnh nhân suy gan làm giảm độ thanh thải của amlodipin dẫn đến kéo dài thời gian bán thải và làm tăng AUC khoảng 40-60%.

Sử dụng trên người cao tuổi

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipin trên bệnh nhân cao tuổi tương tự như trên bệnh nhân trẻ tuổi. Độ thanh thải của amlodipin có xu hướng giảm dẫn đến tăng AUC và thời gian bán thải thải trừ trên bệnh nhân cao tuổi. Tăng AUC và thời gian bán thải trên bệnh nhân bị suy tim sung huyết đúng như dự kiến trên nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý điều trị: các thuốc ức chế kênh calci và các thuốc lợi tiểu, mã ATC: C08GA02

Cơ chế tác dụng

Indapamid là dẫn chất sulfonamid có nhân indol, tác dụng dược lý gần giống với các thuốc lợi tiểu thiazid, có tác dụng ức chế tái hấp thu natri tại giai đoạn pha loãng của vỏ thận. Thuốc làm tăng thải trừ ion natri, clo và làm tăng thải trừ ở mức độ ít hơn đối với kali và magiê, do đó làm tăng bài niệu và có tác dụng hạ huyết áp.

Amlodipin là một thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion calci) và ức chế dòng xuyên màng ion calci đi vào cơ tim và cơ trơn mạch máu.

Tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipin là do hiệu quả làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu.

Đặc tính dược lực học

Các nghiên cứu lâm sàng pha II và III sử dụng indapamid đơn trị liệu đã chứng minh tác dụng hạ huyết áp của thuốc kéo dài 24 giờ. Tác dụng này xuất hiện ở những mức liều mà tại đó tác dụng lợi tiểu ở mức độ nhẹ.

Tác dụng chống tăng huyết áp của indapamid liên quan đến việc cải thiện khả năng thích ứng của động mạch và làm giảm sức cản động mạch và toàn bộ sức cản ngoại vi.

Indapamid làm giảm phì đại tâm thất trái.

Thiazid và các thuốc lợi tiểu tương tự có tác dụng điều trị không tăng khi đã vượt quá một mức liều nhất định, trong khi các tác dụng bất lợi tiếp tục tăng lên nếu tăng liều. Không nên tăng liều nếu điều trị không có hiệu quả. Indapamid cũng đã cho thấy việc điều trị ngắn, trung và dài hạn trên bệnh nhân tăng huyết áp:

+ không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa lipid: triglycerid, LDL-cholesterol và HDL-cholesterol;

+ không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa carbohydrat, thậm chí trên bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo đái tháo đường.

Trên bệnh nhân tăng huyết áp, dùng một liều amlodipin mỗi ngày làm giảm huyết áp có ý nghĩa trên lâm sàng ở cả tư thế đứng và nằm trong khoảng thời gian 24 giờ. Do tác dụng khởi đầu chậm, amlodipin dùng đường uống không gây hạ huyết áp cấp.

Amlodipin không liên quan đến bất cứ tác dụng bất lợi nào trên chuyển hóa cũng như sự thay đổi lipid trong huyết tương và thích hợp sử dụng cho bệnh nhân bị hen phế quản, đái tháo đường và gút.

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Natrixam chưa được nghiên cứu trên tỷ lệ bệnh tật và tử vong.

Trong trường hợp của amlodipin, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong được gọi là thử nghiệm điều trị tăng huyết áp và hạ lipid máu để dự phòng các cơn nhồi máu cơ tim (ALLHAT) được thực hiện để so sánh các thuốc điều trị mới hơn: amlodipin liều 2,5-10 mg/ngày (ức chế kênh calci) hoặc lisinopril 10-40 mg/ngày (thuốc ức chế enzymenzym chuyển) là các thuốc điều trị đầu tay so với thuốc lợi tiểu thiazide, clorthalidon 12,5-25 mg/ngày trong tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.

Trong số có 33.357 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên được phân nhóm ngẫu nhiên và đã được điều trị trung bình 4,9 năm. Bệnh nhân có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành, bao gồm: trước đây đã bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (> 6 tháng trước khi tham gia nghiên cứu) hoặc đã có tiền sử xơ vữa động mạch khác (tổng số 51,5%), đái tháo đường typ 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), đã được chẩn đoán phì đại tâm thất trái bằng điện tâm đồ hoặc qua siêu âm tim (20,9%), hiện đang hút thuốc lá (21,9%).

Tiêu chí đánh giá chủ yếu là các trường hợp bệnh mạch vành gây tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không gây tử vong. Sự khác biệt không có ý nghĩa về tiêu chí đánh giá chính giữa nhóm điều trị bằng amlodipin và nhóm điều trị bằng clorthalidon: RR 0,98 khoảng tin cậy 95% (0,90-1,07) p=0.65. Trong số các tiêu chí đánh giá thứ cấp, tỷ lệ suy tim (một biến cố trong tiêu chí đánh giá tim mạch tổng hợp) cao hơn có ý nghĩa trong nhóm dùng amodipin so với nhóm điều trị bằng clorthalidon (10,2% so với 7,7%, RR 1,38, khoảng tin cậy 95% [1,25-1,52] p< 0,001). Tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa trong tử vong do mọi nguyên nhân giữa hai nhóm dùng amlodipin và nhóm dùng clorthalidon. RR 0,96, khoảng tin cậy 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Quần thể bệnh nhi

Hiện chưa có các dữ liệu về việc sử dụng Natrixam trên trẻ em.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

• Để thuốc ngoài tầm tay và tầm với của trẻ em.
• Không sử dụng thuốc sau khi đã hết hạn sử dụng ghi trên vỏ hộp và vỉ thuốc.
• Bảo quản dưới 30°C.
• Không đổ thuốc qua đường nước thải hoặc rác thải sinh hoạt. Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách xử lý nếu bạn không sử dụng thuốc nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Les Laboratoiries Servier Industries.