1. Thành phần

Mỗi viên nang chứa:

– Hoạt chất: Gabapentin 300mg.

– Tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột ngô và bột talc.

– Vỏ nang chứa: gelatin, nước, titan dioxid, oxid sắt vàng, natri lauryl sulfat, mực in (bao gồm shellack, titan dioxid, indigocarmin – muối nhôm).

2. Công dụng (Chỉ định)

Động kinh

Gabapentin được chỉ định trong trị liệu trong điều trị các cơn động kinh cục bộ có hay không kèm theo các cơn toàn thể thứ phát ở người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên. Độ an toàn và hiệu quả của phác đồ đơn trị liệu gabapentin ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được thiết lập (Xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG).

Gabapentin được chỉ định như một liệu pháp hỗ trợ trong điều trị các cơn động kinh cục bộ có hay không kèm theo các cơn toàn thể thứ phát ở người lớn và trẻ em từ 3 tuổi trở lên. Độ an toàn và hiệu quả của phác đồ điều trị hỗ trợ, sử dụng gabapentin ở bệnh nhân nhi dưới 3 tuổi vẫn chưa được thiết lập.

Đau thần kinh

Gabapentin được chỉ định điều trị đau thần kinh ở người lớn từ 18 tuổi trở lên. Độ an toàn và hiệu quả của gabapentin ở bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

3. Cách dùng – Liều dùng

Tổng quan

Gabapentin được dùng đường uống, có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

Trên lâm sàng, việc giảm liều, ngưng thuốc hay thay thế bằng một thuốc khác cần được tiến hành từ từ trong thời gian tối thiểu 1 tuần.

Động kinh

Người lớn và bệnh nhi trên 12 tuổi

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy khoảng liều có hiệu quả của gabapentin là từ 900 mg/ngày đến 3600 mg/ngày. Có thể bắt đầu điều trị bằng cách sử dụng 300mg, 3 lần/ngày ở ngày 1, hoặc bằng cách chuẩn liều (BẢNG 1). Sau đó, liều có thể được tăng lên tối đa 3600 mg/ngày chia làm 3 lần. Liều dùng lên đến 4800 mg/ngày đã được đánh giá là dung nạp tốt qua các nghiên cứu lâm sàng nhãn mở dài hạn. Khoảng thời gian tối đa giữa các liều trong phác đồ liều dùng 3 lần/ngày không nên vượt quá 12 giờ để tránh bùng phát các cơn co giật.

BẢNG 1

^aQD = 1 lần/ngày

^bBID = 2 lần/ngày

^cTID = 3 lần/ngày

Việc theo dõi nồng độ của gabapentin trong huyết tương nhằm tối ưu hóa điều trị là không cần thiết. Hơn nữa, gabapentin có thể được sử dụng phối hợp với các thuốc chống động kinh khác mà không cần phải quan tâm đến sự thay đổi của nồng độ gabapentin hay nồng độ của các thuốc chống động kinh khác trong huyết tương.

Đau thần kinh ở người lớn

Liều khởi đầu là 900 mg/ngày được chia làm 3 liều nhỏ bằng nhau và có thể tăng lên đến liều tối đa 3600 mg/ngày nếu cần thiết tùy theo đáp ứng. Điều trị nên được khởi đầu bằng cách chuẩn liều (BẢNG 1).

Chỉnh liều ở bệnh nhân đau thần kinh hay động kinh kèm theo suy giảm chức năng thận
Nên điều chỉnh liều ở các bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận (BẢNG 2) và/hoặc những bệnh nhân đang được thẩm phân lọc máu.

BẢNG 2

^aTổng liều hàng ngày nên được dùng theo phác đồ 3 lần/ngày. Các liều được dùng để điều trị các bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút) nằm trong khoảng từ 900mg/ngày đến 3600mg/ngày. Liều được giảm xuống ở các bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinm < 79 mL/phút)
^bNên được dùng 300mg cách ngày.

Chỉnh liều ở các bệnh nhân đang được thẩm phân lọc máu

Đối với các bệnh nhân đang được thẩm phân lọc máu mà chưa từng dùng gabapentin, nên dùng liều khởi đầu 300 mg đến 400mg và sau đó giảm xuống 200mg đến 300mg gabapentin sau mỗi 4 giờ thẩm phân lọc máu.

– Quá liều

Ngộ độc cấp, đe dọa tính mạng chưa được quan sát với các liều gabapentin lên đến 49g. Các triệu chứng của quá liều bao gồm chóng mặt, nhìn đôi, nói líu lưỡi, buồn ngủ, bất tỉnh, ngủ lịm và tiêu chảy nhẹ. Tất cả các bệnh nhân này đều hồi phục hoàn toàn sau khi được điều trị hỗ trợ.

Sự giảm hấp thu của gabapentin ở liều cao hơn có thể làm hạn chế sự hấp thu của thuốc tại thời điểm bệnh nhân bị quá liều và điều này làm giảm thiểu mức độ ngộ độc do dùng quá liều.

Mặc dù gabapentin có thể được đưa ra khỏi cơ thể bằng phương pháp thẩm phân lọc máu, nhưng theo những kinh nghiệm đã có thì thường là không cần đến phương pháp này. Tuy nhiên, với những bệnh nhân bị suy thận nặng, thẩm phân lọc máu có thể được chỉ định.

Không xác định được liều gây chết của gabapentin ở chuột nhắt và chuột cống dùng với liều cao đến 8000mg/kg. Các triệu chứng của ngộ độc cấp bao gồm: mất điều vận, khó thở, sa mí mắt, giảm hoạt động hoặc dễ bị kích động.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định gabapentin ở các bệnh nhân quá mẫn với gabapentin hay bất kì thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng gabapentin trong điều trị bệnh động kinh

Gabapentin đã được đánh giá về độ an toàn trên 2000 đối tượng và các bệnh nhân trong các nghiên cứu điều trị hỗ trợ và đã được chứng minh là có độ dung nạp tốt. Trong số này, có 543 bệnh nhân đã tham gia vào trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. Do gabapentin hầu hết thường được dùng phối hợp với các thuốc chống động kinh khác, nên không thể xác định chính xác là thuốc nào, nếu có, liên quan tới các tác dụng phụ. Gabapentin cũng đồng thời được đánh giá khi sử dụng như đơn trị liệu trên 600 bệnh nhân. Các tác dụng không mong muốn thường là ở mức độ từ nhẹ đến vừa.

Tỷ lệ gặp phải các tác dụng không mong muốn ở các thử nghiệm lâm sàng điều trị hỗ trợ có đối chứng
BẢNG 3 liệt kê những dấu hiệu và triệu chứng gặp phải trong điều trị, xuất hiện ở tối thiểu 1% các bệnh nhân có các cơn động kinh cục bộ tham gia trong các nghiên cứu điều trị hỗ trợ có đối chứng bằng giả dược. Trong các nghiên cứu này người ta thêm hoặc gabapentin hay giả dược vào phác đồ điều trị bằng thuốc chống động kinh hiện tại của bệnh nhân, các tác dụng không mong muốn này thường được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa.

BẢNG 3

aBao gồm cả các thuốc chống động kinh khác dùng đồng thời.

Các tác dụng không mong muốn khác gặp phải trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng:

Trong điều trị hỗ trợ

Những tác dụng không mong muốn xuất hiện ở tối thiểu 1 % các đối tượng tham gia nghiên cứu bị động kinh, những bệnh nhân này đã sử dụng gabapentin với vai trò điều trị hỗ trợ trong bất kỳ nghiên cứu lâm sàng nào, và chưa được mô tả ở các phần trước như là các dấu hiệu và triệu chứng thường gặp trong điều trị ở các nghiên cứu có đối chứng bằng giả dược được tổng kết như sau:

Toàn thân: Suy nhược, yếu, phù mật.

Hệ tim mạch: Tăng huyết áp.

Hệ tiêu hóa: Đầy hơi, chán ăn, viêm lợi.

Hệ máu và bạch huyết: Ban da thường được mô tả như các vết thâm tím gặp phải khi bị chấn thương.

Hệ cơ xương: Đau khớp.

Hệ thần kinh: Chóng mặt; tăng vận động; tăng, giảm hay mất phản xạ; dị cảm; lo âu, hành vi thù địch.

Hệ hô hấp: Viêm phổi.

Hệ tiết niệu – sinh dục: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

Các giác quan đặc biệt: Bất thường về thị giác, thường được mô tả như là rối loạn tầm nhìn.

Khi dùng đơn trị liệu

Không có bất kỳ tác dụng không mong muốn mới và ngoài dự đoán nào được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng về đơn trị liệu. Các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, mất điều vận, ngủ gà, dị cảm, rung giật nhãn cầu đã được chứng minh là phụ thuộc theo liều khi so sánh liều 300 mg/ngày với 3600 mg/ngày.

Sử dụng trên các bệnh nhân cao tuổi

59 đối tượng từ 65 tuổi trở lên đã dùng gabapentin trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi đưa thuốc ra thị trường. Các tác dụng không mong muốn gặp phải ở những bệnh nhân này không khác nhau về chủng loại so với các tác dụng không mong muốn gặp phải ở các bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Đối với các bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, nên điều chỉnh liều (Xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH SỬ DỤNG).

Sử dụng trên trẻ em

Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi dùng gabapentin phối hợp với các thuốc chống động kinh khác ở trẻ em 3 đến 12 tuổi mà có khác biệt về tần số xuất hiện so với nhóm bệnh nhân giả dược, là nhiễm virus, sốt, buồn nôn và/hoặc nôn, và ngủ gà.

BẢNG 4

^aBao gồm cả các thuốc chống động kinh khác đang dùng đồng thời.

Các tác dụng không mong muốn khác gặp ở trên 2% trẻ em, xuất hiện ở mức độ tương đương hay nhiều hơn ở nhóm dùng giả dược bao gồm viêm họng, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, đau đầu, viêm mũi, co giật, tiêu chảy, chán ăn, ho và viêm tai giữa.

Ngưng thuốc do tác dụng không mong muốn:

Trong điều trị hỗ trợ:

Xấp xỉ 7% trong số hơn 2000 người tình nguyện khỏe mạnh và các bệnh nhân động kinh, co cứng, hay đau nửa đầu mà đã sử dụng gabapentin trong các thử nghiệm lâm sàng phải ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn. Ở tất cả các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất góp phần vào việc ngưng điều trị với gabapentin bao gồm: ngủ gà, mất điều vận, chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn và/hoặc nôn. Hầu như tất cả các bệnh nhân này đều gặp nhiều tác dụng không mong muốn và không thể phân biệt tác dụng nào là chủ yếu.

Khi dùng đơn trị liệu

Xấp xỉ 8% trong số 659 bệnh nhân sử dụng gabapentin như đơn trị liệu hay chuyển sang dùng đơn trị liệu ở các thử nghiệm lâm sàng trước khi đưa thuốc ra thị trường đã phải ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn. Các tác dụng không mong muốn hay gặp nhất liên quan đến việc ngừng thuốc là chóng mặt, căng thẳng, tăng cân, buồn nôn và/hoặc nôn và ngủ gà.

Khi sử dụng ở trẻ em

Xấp xỉ 8% trong số 292 trẻ em từ 3 đến 12 tuổi đã sử dụng gabapentin ở các thử nghiệm lâm sàng phải ngưng thuốc do tác dụng không mong muốn, các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến việc ngưng thuốc ở trẻ em là ngủ gà, tăng vận động và hành vi thù địch.

Đau thần kinh

BẢNG 5

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo sau khi thuốc được đưa ra thị trường

Đã có báo cáo về những ca tử vong đột ngột không giải thích được, trong những trường hợp đó, mối quan hệ nhân quả giữa những trường hợp tử vong và gabapentin vẫn chưa được thiết lập.

Những tác dụng không mong muốn bổ sung sau khi đưa thuốc ra thị trường đã được báo cáo bao gồm tăng creatine phosphokinase trong máu, tiêu cơ vân, suy thận cấp, phản ứng dị ứng bao gồm mày đay rụng lông tóc, phù nề mạch, tăng glucose máu và giảm glucose máu (đa số được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị đái tháo đường), chứng vú to, đau ngực, phát ban do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân, tăng men gan, hồng ban đa dạng, té ngã, phù toàn thân, chứng vú to ở nam, ảo giác, viêm gan, phản ứng quá mẫn bao gồm các phản ứng toàn thân, tăng natri máu, vàng da, bất tỉnh rối loạn vận động như múa giật, rối loạn vận động và rối loạn trương lực, co thắt cơ, tim đập nhanh, viêm tụy, rối loạn chức năng tình dục (bao gồm thay đổi ham muốn tình dục, rối loạn xuất tinh và chứng rối loạn khả năng khoái cảm trong tình dục), hội chứng Stevens – Johnson, giảm tiểu cầu, viêm xoang, đái dầm.
Các tác dụng không mong muốn khi dừng đột ngột gabapentin cũng đã được báo cáo. Các hiện tượng sau được báo cáo thường xuyên nhất: lo lắng, mất ngủ, buồn nôn, đau và đổ mồ hôi.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Sinh khả dụng của gabapentin không tỷ lệ thuận với liều dùng. Có nghĩa là khi tăng liều dùng lên thì sinh khả dụng của nó lại giảm xuống sau khi uống, nồng độ đỉnh của gabapentin trong huyết tương đạt được trong vòng từ 2 – 3 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nang gabapentin là xấp xỉ 60%. Thức ăn, bao gồm cả chế độ ăn nhiều chất béo, không có ảnh hưởng lên dược động học của gabapentin. Quá trình đào thải gabapentin ra khỏi huyết tương được mô tả một cách rõ ràng nhất bởi các đặc tính dược động học tuyến tính.

Thời gian bán thải của gabapentin trong huyết tương không phụ thuộc liều và nằm trong khoảng trung bình từ 5 – 7 giờ.

Các đặc tính dược động học của gabapentin không bị ảnh hưởng bởi việc dùng lặp lại các liều gabapentin và nồng độ của gabapentin ở trạng thái hằng định trong huyết tương có thể được suy ra từ dữ liệu đơn liều của gabapentin. Mặc dù ở các nghiên cứu lâm sàng, nồng độ gabapentin trong huyết tương nhìn chung nằm trong khoảng 2 (µg/mL và 20 µg/mL, nhưng thông qua các nồng độ đó không dự đoán được độ an toàn và hiệu quả của thuốc. Nồng độ của gabapentin trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều dùng ở các liều 300mg hay 400mg dùng cách nhau 8 giờ. Các thông số về dược động học được đưa ra trong BẢNG 6.

BẢNG 6. Tổng kết các thông số dược động học trung bình (% RSD) của gabapentin ở trạng thái nồng độ hằng định trong huyết tương khi uống mỗi lần cách nhau 8 giờ

ND = Không xác định.

NA = Chưa được biết.

Gabapentin không gắn với protein huyết tương và có thể tích phân bố 57,7 L. Ở các bệnh nhân động kinh, nồng độ của gabapentin trong dịch não tủy xấp xỉ bằng 20% nồng độ thấp nhất của nó ở trạng thái nồng độ hằng định tương ứng trong huyết tương. Gabapentin chỉ thải trừ qua thận. Không có bằng chứng về sự chuyển hóa của gabapentin ở người. Gabapentin không gây cảm ứng các enzym oxidase có chức năng hỗn hợp ở gan chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển hóa thuốc.

Ở các bệnh nhân cao tuổi và ở các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, sự đào thải của gabapentin ra khỏi huyết tương giảm. Hệ số đào thải, độ đào thải ra khỏi huyết tương, độ đào thải qua thận của gabapentin tỷ lệ thuận trực tiếp với độ thanh thải creatinin.

Gabapentin được loại trừ ra khỏi huyết tương bởi quá trình thẩm phân lọc máu. Do đó cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm hay ở các bệnh nhân đang phải thẩm phân lọc máu. (Xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG)

Các đặc tính dược động học của gabapentin ở trẻ em đã được xác định trên 24 đối tượng khỏe mạnh từ 4 – 12 tuổi. Nhìn chung nồng độ của gabapentin trong huyết tương ở trẻ em tương tự như người lớn.

Trong một nghiên cứu dược động học ở 24 trẻ sơ sinh và trẻ em khỏe mạnh, trẻ em từ 1 đến 48 tháng tuổi đạt nồng độ thuốc trong máu (AUC) khoảng 30% thấp hơn so với trẻ em trên 5 tuổi; C_max thấp hơn và độ thanh thải theo trọng lượng cơ thể cao hơn ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Gabapentin dễ dàng đi vào não và ngăn chặn cơn co giật ở một số mô hình động kinh trên động vật. Gabapentin không có ái lực với cả thụ thể GABAA và GABAB và cũng không làm thay đổi sự chuyển hóa của GABA. Gabapentin không gắn với các thụ thể dẫn truyền thần kinh khác trong não và không tương tác với các kênh natri. Gabapentin gắn với ái lực cao vào tiểu đơn vị α2δ (alpha-2-delta) của các cổng dẫn truyền điện thế của kênh calci và việc gabapentin gắn với tiểu đơn vị α2δ được cho là có thể liên quan đến tác động kháng co giật của gabapentin ở động vật. Việc sàng lọc tại cổng dẫn truyền không gợi ý đích tác dụng nào khác của thuốc ngoài α2δ.

Bằng chứng từ nhiều mô hình tiền lâm sàng cho thấy tác dụng dược lý của gabapentin có thể là do việc gắn với thụ thể α2δ, do đó làm giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích trong các vùng thuộc hệ thần kinh trung ương. Điều này có thể là nguyên nhân dẫn đến tác dụng kháng co giật của gabapentin. Sự liên quan giữa hoạt tính của gabapentin với tác dụng chống co giật trên người vẫn chưa được thiết lập.

Gabapentin cũng cho thấy hiệu quả trong nhiều mô hình đau tiền lâm sàng ở động vật. Việc gắn đặc hiệu gabapentin vào tiểu đơn vị α2δ được cho rằng sẽ dẫn đến nhiều hoạt động khác biệt mà các hoạt động này có thể là nguyên nhân của việc giảm đau trong mô hình động vật. Tác dụng giảm đau của gabapentin có thể ở trên tủy sống cũng như trong các trung tâm não cao hơn thông qua việc tương tác với các con đường ức chế đau hướng xuống. Sự liên quan của các tính chất tiền lâm sàng này với tác động lâm sàng trên người vẫn chưa được biết.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang cứng.

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Pfizer Pharmaceuticals LLC.