1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim có chứa:

• Hoạt chất: Ticagrelor 90mg.
• Tá dược vừa đủ: Mannitol 160C, cellulose vi tinh thể 102, tinh bột natri glycolat loại A, crospovidon XL, magnesi stearat, silic keo khan K200, opadry yellow AMB (polyvinyl alcohol, titan dioxid, talc, sắt oxid vàng, lecithin, gôm xanthan).

2. Công dụng (Chỉ định)

• Ticagrelor được chỉ định để làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim.
• Ticagrelor làm giảm tỷ lệ huyết khối trong stent ở những bệnh nhân đã đặt stent trong điều trị chứng mạch vành cấp.

3. Cách dùng – Liều dùng

Liều lượng:

• Bệnh nhân dùng ticagrelor nên uống cùng với acid acetylsalicylic (ASA) hàng ngày trừ khi có chống chỉ định cụ thể. Sau một liều khởi đầu với ASA, nên dùng ticagrelor cùng với liều duy trì 75 – 100mg ASA. Nên khởi đầu điều trị với một liều 180mg ticagrelor (hai viên 90mg) và sau đó duy trì với liều 90mg x 2 lần/ngày.
• Khuyến cáo điều trị lên đến 12 tháng trừ khi có chỉ định lâm sàng ngưng dùng ticagrelor.
• Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp, việc ngừng sớm bất kỳ liệu pháp chống kết tập tiểu cầu nào, kể cả ticagrelor, có thể gây tăng nguy cơ tử vong tim mạch, hoặc nhồi máu cơ tim do bệnh lý tiềm ẩn của bệnh nhân. Do đó, nên tránh ngưng điều trị sớm.

Quên liều

Nếu bệnh nhân quên 1 liều ticagrelor, nhắc nhở bệnh nhân dùng liều tiếp theo như bình thường.

Nhóm đối tượng đặc biệt

• Người cao tuổi: Không cần thiết điều chỉnh liều.
• Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều. Không có thông tin liên quan đến thẩm tách máu khi điều trị với thuốc này, vì vậy ticagrelor không được khuyến cáo dùng ở những bệnh nhân này.
• Suy gan: Ticagrelor không được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan nặng, do vậy chống chỉ định ở những bệnh nhân này. Chỉ có ít thông tin về những bệnh nhân bị suy gan vừa. Không khuyến cáo điều chỉnh liều, nhưng ticagrelor cần sử dụng thận trọng. Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ.
• Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Cách dùng:

• Dùng đường uống. Ticagrelor có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
• Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể nghiền viên ticagrelor thành bột mịn và phân tán trong nửa ly nước và uống ngay lập tức. Tráng ly bằng nửa ly nước và uống hết. Hỗn hợp cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày (loại CH8 hay lớn hơn). Điều quan trọng là phải tráng ống thông dạ dày với nước sau khi đã dùng hỗn hợp thuốc.

– Quá liều

• Ticagrelor được dung nạp tốt khi dùng các liều đơn lên đến 900 mg. Độc tính trên hệ tiêu hóa bị giới hạn theo liều trong một nghiên cứu đơn tăng dần liều dùng. Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa về mặt lâm sàng có thể xuất hiện khi dùng quá liều bao gồm khó thở và ngừng thất.
• Khi bị quá liều, nên ghi nhận những tác dụng không mong muốn có thể xảy ra và cần theo dõi điện tâm đồ (ECG).
• Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động của ticagrelor và không thể phân tách ticagrelor. Xử trí khi quá liều nên tuân theo thực hành y khoa chuẩn. Ảnh hưởng của việc dùng quá liều ticagrelor làm kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến ức chế tiểu cầu. Nếu có xuất huyết, nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
• Đang bị chảy máu do bệnh lý.
• Tiền sử bị xuất huyết não.
• Suy gan vừa đến nặng.
• Chống chỉ định dùng đồng thời ticagrelor với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) (vì dùng đồng thời có thể dẫn đến làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với ticagrelor).

5. Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua, hiếm khi phải dừng thuốc.

Rất thường gặp, ADR ≥ 1/10.

• Hệ thống máu và bạch huyết: rối loạn chảy máu.
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng acid uric máu.
• Hô hấp, lồng ngực và trung thất: khó thở.

Thường gặp, 1/100 ≤ ADR < 1/10.

• Chuyển hóa và dinh dưỡng: bệnh gút/viêm khớp gút.
• Hệ thần kinh: chóng mặt, ngất xỉu, đau đầu.
• Mạch máu: huyết áp thấp.
• Tai và mê đạo: chóng mặt.
• Hô hấp, lồng ngực và trung thất: chảy máu đường hô hấp.
• Hệ tiêu hóa: chảy máu đường tiêu hóa, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, táo bón.
• Da và tổ chức dưới da: chảy máu ở da hoặc dưới da, phát ban, ngứa.
• Tiết niệu: chảy máu đường tiết niệu.
• Các xét nghiệm: tăng creatinin máu.
• Thương tổn, độc tố và biến chứng do thủ thuật: chảy máu sau khi tiến hành các thủ thuật, chảy máu do thương tổn.

Ít gặp, 1/1000 ≤ ADR < 1/100.

• U lành tính, ác tính và chưa xác định (bao gồm u nang, bệnh polyp): chảy máu ở khối u.
• Hệ miễn dịch: quá mẫn bao gồm phù mạch.
• Tâm thần: lo lắng.
• Hệ thần kinh: xuất huyết trong não bộ.
• Mắt: xuất huyết ở mắt.
• Tai và mê đạo: xuất huyết ở tai.
• Tiêu hóa: chảy máu khoang sau màng bụng.
• Mô liên kết cơ xương và xương: chảy máu ở cơ.
• Hệ sinh sản: chảy máu hệ sinh sản.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Phần lớn các triệu chứng khó thở được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa và hầu hết các báo cáo đều bị khó thở chỉ một lần ngay sau khi bắt đầu điều trị. Tuy nhiên, nếu tình trạng trở nên trầm trọng hơn, dừng ngay ticagrelor. Cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor trên những bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Theo dõi định kỳ các thông số các dấu hiệu thiếu máu, hemoglobin, hematocrit trong quá trình điều trị bằng ticagrelor để phòng ngừa và xử lý kịp thời khi có hiện tượng xuất huyết xảy ra. Kiểm tra chức năng thận sau một tháng điều trị và sau đó căn cứ vào thực tế điều trị hàng ngày của bệnh nhân, đặc biệt đối với người từ 75 tuổi trở lên.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

– Nguy cơ chảy máu:

• Nên cân bằng giữa việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân được biết có tăng nguy cơ chảy máu với lợi ích trong phòng ngừa các biến cố huyết khối xơ vữa. Nếu được chỉ định trên lâm sàng, nên lưu ý khi dùng ticagrelor ở những nhóm bệnh nhân sau đây:
• Bệnh nhân có xu hướng bị chảy máu (ví dụ vừa bị chấn thương, vừa tiến hành phẫu thuật, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị chảy máu đường tiêu hóa). Ticagrelor chống chỉ định ở bệnh nhân đang bị chảy máu do bệnh lý, có tiền sử xuất huyết não, và bệnh nhân suy gan nặng.
• Bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), thuốc chống đông máu đường uống và/hoặc các thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng ticagrelor.
• Chưa có dữ liệu về ticagrelor liên quan tới khả năng cầm máu khi truyền tiểu cầu; ticagrelor tuần hoàn trong máu có thể ức chế các tiểu cầu được truyền vào. Vì dùng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin rất có thể không có hiệu quả kiểm soát các biến cố chảy máu trên lâm sàng.
• Điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc yếu tố tái tổ hợp VIla có thể giúp tăng cầm máu. Sau khi xác định và kiểm soát được nguyên nhân gây chảy máu có thể dùng lại ticagrelor.

– Phẫu thuật

• Bệnh nhân nên thông báo cho bác sỹ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi ấn định bất kỳ một cuộc phẫu thuật hoặc uống bất kỳ thuốc mới nào.
• Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG), ticagrelor gây chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngày trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây chảy máu nặng với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu bệnh nhân chuẩn bị phải phẫu thuật không cấp thiết và tác động chống kết tập tiểu cầu không như mong muốn, nên ngưng dùng ticagrelor 7 ngày trước khi phẫu thuật.

– Bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố nhịp tim chậm

• Dựa vào quan sát mô tả hầu hết các trường hợp ngưng thất không triệu chứng trong một nghiên cứu lâm sàng trước đây, những bệnh nhân có nguy cơ cao bị chậm nhịp tim (như hội chứng suy nút xoang không đặt máy tạo nhịp, block nhĩ thất độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngất liên quan đến nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi nghiên cứu PLATO khi đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Do đó, vì kinh nghiệm lâm sàng hạn chế, nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho những bệnh nhân này.
• Hơn nữa, nên thận trọng khi dùng ticagrelor đồng thời với các thuốc làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên không có bằng chứng ghi nhận các phản ứng không mong muốn đáng kể trên lâm sàng trong thử nghiệm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiều thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% trường hợp dùng ức chế beta, 33% trường hợp dùng thuốc ức chế kênh calci diltiazem và verapamil, và 4% trường hợp dùng digoxin).
• Suốt quá trình nghiên cứu trên phân nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiệm PLATO, có nhiều bệnh nhân ngưng thất trên 3 giây với ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cấp của hội chứng mạch vành cấp. Sự gia tăng số trường hợp ngưng thất xác định bằng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết trên tổng số đối tượng nghiên cứu trong giai đoạn cấp của hội chứng mạch vành cấp, mà không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có tác dụng lâm sàng không mong muốn nào liên quan đến sự mất cân bằng (bao gồm ngất hoặc đặt máy tạo nhịp) ở các bệnh nhân này.

– Bệnh nhân từng bị đột quỵ thiếu máu cục bộ

Bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp và từng bị đột quỵ thiếu máu cục bộ có thể được điều trị với ticagrelor lên đến 12 tháng. Trong nghiên cứu PEGASUS, không có sự tham gia của bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim kèm đột quỵ thiếu máu cục bộ trước đó. Vì vậy, do thiếu thông tin, điều trị với ticagrelor trên 1 năm ở những bệnh nhân này không được khuyến cáo.

– Khó thở

Có 13,8% bệnh nhân dùng ticagrelor ghi nhận bị khó thở so với 7,8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Trong 2,2% bệnh nhân, các nhà nghiên cứu đã cân nhắc thấy khó thở có liên quan đến việc dùng ticagrelor. Triệu chứng này thông thường ở mức độ từ nhẹ đến vừa và tự hồi phục mà không cần ngưng điều trị. Bệnh nhân hen suyễn/COPD tăng nguy cơ bị khó thở khi dùng ticagrelor. Phải thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc COPD. Cơ chế chưa được rõ. Nếu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dài hoặc nặng lên, phải theo dõi chặt chẽ và nếu quá trầm trọng, phải ngưng dùng ticagrelor.

– Tăng creatinin

Nồng độ creatinin có thể tăng khi điều trị với ticagrelor. Cơ chế chưa được rõ. Nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng và sau đó căn cứ vào thực tế điều trị hàng ngày, lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân ≥ 75 tuổi, bệnh nhân suy thận vừa/nặng và những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với một thuốc ức chế thụ thể angiotensin.

– Tăng acid uric

Trong nghiên cứu PLATO, bệnh nhân dùng ticagrelor có nguy cơ tăng acid uric huyết cao hơn bệnh nhân dùng clopidogrel. Thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh gút. Để đề phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric.

– Khác.

Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liều duy trì ASA và hiệu quả tương ứng của ticagrelor so sánh với clopidogrel, không dùng đồng thời ticagrelor với liều duy trì ASA cao (> 300mg).

– Ngừng sớm

Việc ngừng sớm điều trị với bất kì thuốc ức chế kết tập tiểu cầu, bao gồm, ticagrelor, có thể gây ra nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim do bệnh sẵn có của bệnh nhân. Vì vậy, nên tránh việc ngừng sớm.

– Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai:

• Phụ nữ có thể có thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt thời gian dùng ticagrelor.
• Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên động vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính lên hệ sinh sản. Không dùng ticagrelor khi đang mang thai.

Phụ nữ cho con bú:

Các dữ liệu về độc tính/dược lực học trên động vật cho thấy ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết qua sữa. Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Cần quyết định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng ticagrelor khi cân nhắc kỹ giữa lợi ích cho con bú và lợi ích khi điều trị cho mẹ.

– Tương tác thuốc

Ticagrelor là một cơ chất chính của enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP3A4. Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-gp và ức chế yếu P-gp và có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp.

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến ticagrelor

– Các thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4

+ Các chất ức chế CYP3A4

Các chất ức chế mạnh CYP3A4 – Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 lần C_max và 7,3 lần AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% C_max và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời với ticagrelor. Các chất ức chế vừa CYP3A4 – Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% C_max và 2,7 lần AUC của ticagrelor, làm giảm 38% C_max và không đổi AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đến nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đồng thời với ticagrelor.

+ Các chất cảm ứng CYP3A

Dùng đồng thời rifampicin với ticagrelor làm giảm 73% C_max và 86% AUC của ticagrelor. C_max không thay đổi và AUC giảm 46% của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor.

– Cyclosporin (chất ức chế P-gp và CYP3A)

Dùng đồng thời cyclosporin (600mg) với ticagrelor làm tăng nồng độ tối đa của ticagrelor (C_max) gấp 2,3 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) gấp 2,8 lần. Chất chuyển hóa có hoạt tính tăng 32% diện tích dưới đường cong (AUC) và giảm 15% nồng độ tối đa (C_max) khi có sự hiện diện của cyclosporin. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các thuốc khác có tác dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh và ức chế CYP3A4 trung bình (như verapamil, quinidin), cũng có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của ticagrelor. Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc này, cần thận trọng khi dùng.

– Những chất khác

• Các nghiên cứu tương tác dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu cầu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc làm biến đổi quá trình đông máu.
• Đã có ghi nhận nồng độ ticagrelor tăng gấp 2 lần sau khi tiêu thụ một lượng lớn nước ép bưởi hàng ngày (3 x 200ml). Mức độ nghiêm trọng của sự gia tăng nồng độ này được cho là không liên quan trên lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân.

Ảnh hưởng của ticagrelor đến các thuốc khác

– Thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4

• Simvastatin. Dùng đông thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81% C_max và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% C_max và 52% AUC của acid simvastatin trong đó, ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 lần. Dùng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng không mong muốn của simvastatin và cần cân nhắc với lợi ích tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40mg.
• Atorvastatin. Dùng đồng thời atorvastatin và ticagrelor làm tăng 23% C_max và 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và C_max tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lâm sàng.
• Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của ticagrelor đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.

Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đồng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có trị số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này.

– Các thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP2C9

Dùng đồng thời ticagrelor với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho thấy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C9 như warfarin và tolbutamid.

– Thuốc ngừa thai đường uống

Dùng đồng thời ticagrelor và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng
không làm thay đổi dược động học của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không có ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc ngừa thai đường uống khi dùng đồng thời levonorgrestrel và ethinyl estradiol với ticagrelor.

– Các cơ chất của P-gtycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)

• Dùng đồng thời với ticagrelor làm tăng 75% C_max và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể tăng tối đa lên gấp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến C_max và AUC của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến cáo nên theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời ticagrelor với các thuốc có chỉ số trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin.
• Ticagrelor không ảnh hưởng lên nồng độ trong máu của cyclosporin. Tác động của ticagrelor lên các cơ chất của P-gp khác chưa được nghiên cứu.

– Các thuốc gây nhịp tim chậm

Do có ghi nhận các trường hợp ngưng thất hầu như không triệu chứng và nhịp tim chậm, nên thận trọng khi dùng đồng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm. Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% trường hợp dùng ức chế bêta, 33% trường hợp dùng ức chế kênh calci diltiazem và verapamil và 4% trường hợp dùng digoxin).

– Các liệu pháp phối hợp thuốc khác

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin khi cần dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn. Không quan sát thấy bằng chứng về các tương tác bất lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này.
• Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phần (aPTT), thời gian kích hoạt đông máu (ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biến đổi sự đông máu.
• Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bất thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Ticagrelor cho thấy dược động học tuyến tính. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính(AR-C124910XX) tỷ lệ theo liều lên đến khoảng 1260mg.

Hấp thu:

• Ticagrelor hấp thu nhanh với thời gian đạt nồng độ đỉnh (t_max) trung bình khoảng 1,5 giờ. Chất chuyển hóa chính tuần hoàn trong máu AR-C124910XX (cũng có hoạt tính) của ticagrelor được tạo thành nhanh với t_max trung bình khoảng 2,5 giờ. Sau khi uống 90mg ticagrelor lúc đói, nồng độ đỉnh (C_max) đạt 529 ng/ml và diện tích dưới đường cong (AUC) là 3451 ng*giờ/ml. Tỷ lệ chuyển hóa là 0,28 đối với nồng độ đỉnh C_max và 0,42 đối với diện tích dưới đường cong AUC. Dược động học của ticagrelor và AR-C124910XX ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim tương tự như những đối tượng có hội chứng mạch vành cấp. Dựa trên phân tích dược động học của nghiên cứu PEGASUS, C_max trung bình của ticagrelor là 391 ng/ml và AUC là 3801 ng*giờ/ml ở trạng thái ổn định đối với ticagrelor 60mg. Còn đối với ticagrelor 90mg, C_max là 627 ng/ml và AUC là 6255 ng*giờ/ml.
• Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của ticagrelor ước lượng khoảng 36%. Tiêu thụ một bữa ăn giàu chất béo làm tăng 21% diện tích dưới đường cong AUC của ticagrelor và giảm 22% nồng độ đỉnh C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh C_max của ticagrelor hoặc diện tích dưới đường cong AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Những sự thay đổi nhỏ này được xem là ít có ý nghĩa lâm sàng, do đó, ticagrelor có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Ticagrelor cũng như chất chuyển hóa có hoạt tính là những cơ chất của P-gp. Ticagrelor dưới dạng viên bị nghiền rồi phân tán trong nước, được uống hoặc dùng qua ống thông dạ dày, có sinh khả dụng có thể so sánh được với dạng viên nguyên vẹn về các chỉ số AUC và C_max của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Nồng độ khởi đầu (0,5 và 1 giờ sau khi uống) của viên bị nghiền rồi phân tán trong nước cao hơn so với viên nguyên vẹn, với số liệu về nồng độ hầu như giống hệt trong thời gian sau đó (sau 2 – 48 giờ).

Phân bố:

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của ticagrelor là 87,5 lít. Ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết mạnh với protein huyết tương (> 99,0%).

Chuyển hóa:

• CYP3A4 là enzym chính chịu trách nhiệm chuyển hóa ticagrelor và tạo nên chất chuyển hóa có hoạt tính và sự tương tác với các cơ chất khác của enzym CYP3A có thể đi từ hoạt hóa đến ức chế.
• Chất chuyển hóa chính của ticagrelor là AR-C124910XX, chất này cũng có hoạt tính khi nghiên cứu in vitro gắn kết với thụ thể P2Y12 ADP của tiểu cầu. Thời gian và nồng độ tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính bằng khoảng 30 – 40% thời gian và nồng độ tiếp xúc với ticagrelor.

Thải trừ:

• Ticagrelor được bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan. Khi uống ticagrelor được đánh dấu phóng xạ, hoạt tính phóng xạ được thu hồi trung bình khoảng 84% (57,8% ở phân, 26,5% ở nước tiểu). Sự thu hồi ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính trong nước tiểu đều thấp hơn 1% so với liều dùng. Đường thải trừ chính của chất chuyển hóa hoạt tính rất có thể qua đường mật.
• Thời gian bán thải (T_1/2) trung bình khoảng 7 giờ đối với ticagrelor và 8,5 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

• Người cao tuổi. Khả năng tiếp xúc với ticagrelor cao hơn (khoảng 25% đối với cả C_max và AUC) và chất chuyển hóa có hoạt tính ở những bệnh nhân cao tuổi (≥ 75 tuổi) bị hội chứng mạch vành cấp khi so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn theo phân tích dược động học trên các cá thể nghiên cứu. Sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng.
• Trẻ em. Ticagrelor chưa được nghiên cứu ở trẻ em.
• Giới tính. Khả năng tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính ở phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng.
• Bệnh nhân suy thận. Khả năng tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính thấp hơn khoảng 20% ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
• Bệnh nhân suy gan. Nồng độ đỉnh Cmax và diện tích dưới đường cong AUC của ticagrelor ở những bệnh nhân suy gan nhẹ cao hơn lần lượt là 12% và 23% so với những người khỏe mạnh bình thường. Ticagrelor không được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng và chống chỉ định trên những bệnh nhân này.
• Chủng tộc. Bệnh nhân có nguồn gốc châu Á có sinh khả dụng trung bình cao hơn 39% so với nhóm bệnh nhân da trắng. Bệnh nhân da đen có sinh khả dụng của ticagrelor thấp hơn 18% so với bệnh nhân da trắng. Theo các nghiên cứu dược lý trên lâm sàng, nồng độ và thời gian tiếp xúc (C_max và AUC) của ticagrelor ở bệnh nhân Nhật Bản cao hơn khoảng 40% (20% sau khi điều chỉnh trọng lượng cơ thể) so với người da trắng.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu.

Mã ATC: B01AC24.

Cơ chế hoạt động:

• Platetica chứa ticagrelor, một thành phần của nhóm hóa học cyclopentyltriazolopyrimidin (CPTP), dùng đường uống, có tác động trực tiếp, đối kháng thụ thể P2Y₁₂ chọn lọc và tương tác thuận nghịch, ngăn cản quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu phụ thuộc P2Y₁₂ qua trung gian ADP adenosin diphosphat. Ticagrelor không ngăn cản gắn kết với ADP, nhưng khi gắn với thụ thể P2Y₁₂ sẽ ngăn chặn việc dẫn truyền tín hiệu cảm ứng ADP. Vì tiểu cầu tham gia vào quá trình khởi phát và/hoặc phát triển các biến chứng huyết khối của bệnh xơ vữa động mạch, việc ức chế chức năng tiểu cầu đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ tai biến tim mạch như tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.
• Ticagrelor, cũng làm tăng nồng độ adenosin nội sinh tại chỗ bằng cách ức chế chất vận chuyển cân bằng nucleoside -1 (ENT-1).

Tác động dược lực học:

• Khởi phát tác động. Trên những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành ổn định sử dụng ASA, ticagrelor cho thấy khởi phát nhanh tác động dược lý với khả năng ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) trung bình ở nhóm dùng ticagrelor sau 0,5 giờ sử dụng liều 180mg vào khoảng 41%, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tối đa là 89% sau khi dùng thuốc 2-4 giờ và duy trì tiếp 2-8 giờ. 90% bệnh nhân có mức độ ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) cuối cùng là > 70% sau hai giờ dùng thuốc.
• Tác động tồn dư. Nếu có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu mạch vành, nguy cơ xuất huyết tăng lên so với clopidogrel nếu ngưng dùng ticagrelor chưa đủ 96 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật.
• Dữ liệu về chuyển đổi thuốc. Việc chuyển từ 75mg clopidogrel sang dùng 90mg ticagrelor 2 lần mỗi ngày làm tăng sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tuyệt đối lên 26,4% và chuyển từ ticagrelor sang dùng clopidogrel làm giảm 24,5% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA). Bệnh nhân có thể chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor mà không bị gián đoạn hiệu quả kháng tiểu cầu.

Đối tượng trẻ em

Cơ quan Quản lý Thuốc Châu Âu đã miễn trừ việc bắt buộc nộp các kết quả nghiên cứu về Ticagrelor trên tất cả các phân nhóm trẻ em trong chỉ định được phê duyệt.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nén bao phim màu vàng, bóng láng, không bong hay dính chữ, hình tròn, 2 mặt lồi, một mặt có chữ “H”, cạnh và thành viên lành lặn.

– Bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 30°C.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Herabiopharm.