1. Thành phần

Thành phần dược chất:

Donepezil hydroclorid monohydrat tương đương Donepezil hydroclorid 5mg.

Thành phần tá dược: Tinh bột biến tính, cellulose vi tinh thể 102, lactose monohydrat, silic dioxyd keo, magnesi stearat, hypromellose 606, polyethylene glycol 6000, talc, titan dioxyd.

2. Công dụng (Chỉ định)

Donepezil hydroclorid được chỉ định trong điều trị triệu chứng mức độ nhẹ đến trung bình nặng của bệnh Alzheimer.

3. Cách dùng – Liều dùng

Người lớn và người cao tuổi

Việc điều trị bắt đầu ở liều 5 mg/ngày (liều 1 lần mỗi ngày).

Liều 5 mg/ngày nên được duy trì ít nhất là một tháng để có thể đánh giá những đáp ứng lâm sàng sớm nhất đối với việc điều trị cũng như giúp đạt được nồng độ donepezil hydroclorid ở trạng thái ổn định.

Sau một tháng đánh giá lâm sàng trong việc điều trị ở liều 5 mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 10 mg/ngày (liều 1 lần mỗi ngày). Liều tối đa hàng ngày được đề nghị là 10 mg.

Các liều lớn hơn 10 mg/ngày chưa được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng.

Việc điều trị nên được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị Alzheimer. Việc chẩn đoán nên được thực hiện dựa trên các khuyến cáo đã được chấp thuận (như DSM IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, ICD 10: International Classification of Diseases). Liệu pháp donepezil chỉ nên được bắt đầu khi người bệnh có sẵn người chăm sóc và thường xuyên theo dõi liều lượng cho người bệnh. Điều trị duy trì có thể được áp dụng nếu vẫn có hiệu quả điều trị. Do đó, lợi ích lâm sàng của donepezil nên được đánh giá thường xuyên. Khi hiệu quả điều trị không còn, nên xem xét ngưng thuốc. Không dự đoán được tác động của donepezil trên từng cá nhân. Khi ngưng điều trị có thể thấy sự giảm dần những tác dụng có lợi của donepezil hydroclorid. Không có chứng cứ nào về tác dụng phản hồi sau khi ngưng điều trị đột ngột.

Người suy thận, suy gan

Một phác đồ liều tương tự có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ hoặc vừa vì những tình trạng này không ảnh hưởng đến độ thanh thải của donepezil hydroclorid.

Ở người suy gan từ nhẹ đến vừa, AUC (Area under the curve) có thể tăng, vì vậy cần điều chỉnh liều theo sự dung nạp của từng người. Chưa có dữ liệu ở người suy gan nặng.

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi chưa được chứng minh.

Cách dùng

Thuốc dùng đường uống. Thời điểm uống không phụ thuộc vào bữa ăn.

– Quá liều

Triệu chứng

Việc dùng quá liều với chất ức chế cholinesterase có thể đưa đến cơn tiết acetylcholin đặc trưng bài buồn nôn, ói mửa trầm trọng, tiết nước bọt, đổ mồ hôi, chậm nhịp tim, huyết áp thấp, giảm hô hấp, đột quỵ và co giật, có khả năng làm tăng nhược cơ và có thể đưa đến tử vong nếu các cơ hô hấp bị ảnh hưởng.

Cách xử trí

Trong bất kỳ trường hợp dùng quá liều nào, nên dùng các biện pháp hỗ trợ toàn thân. Chất chống tiết cholin bậc ba như atropin có thể được sử dụng như một thuốc giải độc trong trường hợp quá liều donepezil hydroclorid. Atropin sulfat tiêm tĩnh mạch: Liều khởi đầu từ 1 đến 2 mg tiêm tĩnh mạch. liều kế tiếp được dựa trên đáp ứng lâm sàng. Các đáp ứng không điển hình về huyết áp và nhịp tim đã được báo cáo với các tác dụng giống cholin khác khi dùng phối hợp với chất chống tiết cholin bậc bốn như glycopyrrolat. Chưa biết được donepezil hydroclorid và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể được thải trừ bằng thẩm tách hay không (thẩm tách máu, thẩm phân phúc mạc hoặc lọc máu).

– Quên liều

Nếu quên uống 1 lần thuốc, bỏ qua liều quên uống và dùng liều tiếp theo như lịch thông thường. Không uống gấp đôi liều để bù liều quên uống (hoặc hỏi ý kiến bác sĩ hay dược sĩ).

Nếu quên uống thuốc hơn 1 tuần, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến của bác sĩ trước khi uống thuốc trở lại.

4. Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với donepezil hydroclorid, các dẫn xuất của piperidin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Thông báo cho bác sĩ hoặc đến các cơ sở y tế gần nhất ngay nếu gặp bất kỳ tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nào sau đây:

Tổn thương gan ví dụ viêm gan. Các triệu chứng của bệnh viêm gan là cảm giác bị bệnh hoặc bị bệnh, ăn không ngon, cảm thấy không khỏe, sốt, ngứa, vàng da và mắt, nước tiểu có màu sẫm (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 1.000 người).

Loét dạ dày hoặc tá tràng. Các triệu chứng là đau dạ dày và khó chịu (khó tiêu) ở giữa rốn và xương ngực (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 100 người.

Xuất huyết dạ dày hoặc ruột. Điều này có thể làm cho phân có màu đen hay có máu (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 100 người).

Động kinh hoặc co giật (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 100 người).

Sốt, co cứng cơ, đổ mồ hôi hoặc thay đổi nhận thức – được gọi là “Hội chứng thần kinh ác tính” (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 10.000 người).

Yếu cơ, đau cơ, nhạy cảm với đau, đặc biệt nếu cùng lúc bệnh nhân cảm thấy không khỏe, sốt cao hoặc nước tiểu sẫm màu. Những triệu chứng trên có thể là do tiêu cơ bất thường, có thể đe dọa tính mạng và dẫn đến các vấn đề về thận (globin cơ niệu kịch phát) (có thể ảnh hưởng đến 1 trên 10.000 người).

Tóm tắt các ADR

Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là tiêu chảy, co cứng cơ. mệt mỏi, buồn nôn, nôn và mất ngủ.

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây theo nhóm cơ quan hệ thống và theo tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, < 1/10), Ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100), hiếm gặp(≥ 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các trường hợp ảo giác, kích động và hành vi hung hãn đã được điều chỉnh bằng cách giảm liều hoặc ngưng điều trị.

Trong những trường hợp rối loạn chức năng gan không rõ nguyên nhân, nên cân nhắc việc ngưng điều trị với SaVi Donepezil 5.

7. Dược lý

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Mã ATC: N06DA02.

Nhóm dược lý: Thuốc chống sa sút trí nhớ, thuốc kháng cholinesterase. Donepezil hydroclorid là chất ức chế đặc hiệu và có hồi phục acetylcholinesterase – một cholinesterase chiếm ưu thế trong não. Trong thử nghiệm in vitro, donepezil hydroclorid ức chế enzym này mạnh hơn 1.000 lần so với butyrylcholinesterase, một enzym hiện diện chủ yếu bên ngoài hệ thần kinh trung ương.

Sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer

Ở những bệnh nhân bị chứng sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer tham gia vào thử nghiệm lâm sàng, việc dùng donepezil hydroclorid liều duy nhất mỗi ngày 5 mg hoặc 10 mg đã tạo ra sự ức chế hoạt tính enzym. acetylcholinesterase ở trạng thái ổn định (đo ở mảng hồng cầu) là 63,6% và 77,3% tương ứng khi được đo theo các liều như trên. Sự ức chế acetylcholinesterase (AChE) của donepezil hydroclorid ở tế bào hồng cầu tương đương với các tác động của nó ở vỏ não và có liên quan đến những thay doi thang di6m ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale- Cognitive), một thang điểm nhạy để kiểm tra phương diện nhận thực có chọn lọc (đánh giá về nhận thức). Khả năng của donepezil hydroclorid trong việc làm thay đổi quá trình bệnh lý thần kinh tiềm ẩn chưa được nghiên cứu. Vì vậy, donepezil hydroclorid không được xem là có bất kỳ tác động nào trên tiến triển của bệnh và không phải là thuốc điều trị tiệt căn bệnh.

Hiệu quả của việc điều trị chứng sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer bằng donepezil hydroclorid đã được nghiên cứu trong 4 thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng bằng giả được, 2 thử nghiệm kéo dài 6 tháng và 2 thử nghiệm kéo dài 1 năm.

Trong thử nghiệm lâm sàng kéo dài 6 tháng, việc phân tích hiệu quả của việc điều trị bằng donepezil dựa trên sự kết hợp của 3 tiêu chuẩn: Thang điểm ADAS-cog (đánh giá về nhận thức), phỏng vấn lâm sàng dựa trên cảm giác về sự thay đổi với các dữ liệu của người chăm sóc (đánh giá toàn thể chức năng- CIBIC: Clinician’s Interview-Based Impression of Change) và thang điểm đánh giá các hoạt động sống hàng ngày trong thang điểm đánh giá sa sút trí tuệ trên lâm sàng (đánh giá khả năng hòa nhập cộng đồng, gia đình, sở thích và chăm sóc cá nhân). 

Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn liệt kê dưới đây được xem là có đáp ứng điều trị:

• Cải thiện thang điểm ADAS-cog ít nhất 4 điểm. 
• Cải thiện hoặc không xấu đi bằng đánh giá CIBIC. 
• Cải thiện hoặc không xấu đi thang điểm đánh giá các hoạt động sống hàng ngày trong thang điểm đánh giá sự sa sút trí tuệ trên lâm sàng.

Donepezil hydroclorid đã tạo ra sự tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê phụ thuộc vào liều với số phần trăm các bệnh nhân được đánh giá là đáp ứng điều trị.

Tính chất dược lý và các đặc điểm của bệnh nhân:

Donepezil hydroclorid là chất ức chế AChE nên làm ức chế sự thủy phân acetylcholin ở hệ thần kinh trung ương, do đó thuốc có lợi ích trong trị liệu. Enzym AChE xuất hiện ở ngoại vi hồng cầu, vì vậy việc đánh giá tác động của ACHE ở màng hồng cầu cung cấp một chỉ số về dược lực học của donepezil hydroclorid.

Donepezil hydroclorid được đánh dấu bằng C¹⁴ đã được đánh giá trong một số thử nghiệm về dược động học/được lực học ở người và trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng. Nồng độ donepezil hydroclorid đo được trong huyết tương trên những người thử nghiệm và phương pháp đo lường sự ức chế ACHE cho thấy donepezil hydroclorid thể hiện tác động được lý như đã dự đoán.

Các kết quả từ việc theo dõi việc dùng thuốc trị liệu không cho thấy có mối quan hệ rõ ràng nhỏ giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và phản ứng bất lợi của thuốc.

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được khoảng 3 đến 4 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ. thời gian tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán hủy ở giai đoạn cuối khoảng 70 giờ, như vậy việc dùng liều duy nhất hàng ngày sẽ dẫn đưa đến trạng thái ổn định. Trạng thái gần như ổn định đạt được trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu trị liệu. Một khi đạt được trạng thái ổn định, nồng độ donepezil hydroclorid trong huyết tương và hoạt tính về được lực học liên quan cho thấy có rất ít biến đổi suốt quá trình trong ngày. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của donepezil hydroclorid.

Phân bố

Khoảng 95% donepezil hydroclorid gắn với protein huyết tương người. Sự gắn kết với protein huyết tương của 6-O-desmethyl donepezil, là dạng chuyển hóa có hoạt tính của donepezil hydroclorid chưa được biết rõ. Sự phân bố donepezil hydroclorid ở các mô khác nhau chưa được nghiên cứu rõ ràng. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trên quy mô lớn tiến hành trên những người nam tình nguyện khỏe mạnh, 240 giờ sau khi dùng liều duy nhất 5 mg donepezil hydroclorid được đánh dấu C”, có khoảng 28% chất đồng vị đánh dấu vẫn chưa thu hồi được. Điều này cho thấy rằng donepezil hydroclorid và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tồn tại trong cơ thể hơn 10 ngày.

Chuyển hóa

Donepezil hydroclorid được chuyển hóa một phần qua isoenzym CYP3A4. và với mức độ ít hơn qua CYP2D6 thành 4 chất chuyển hóa chủ yếu. Sau khi dùng liều duy nhất 5 mg donepezil hydroclorid được đánh dấu bằng C¹⁴, mức phóng xạ trong huyết tương, được thể hiện bằng tỷ lệ phần trăm liều dùng, hiện diện chủ yếu ở dạng donepezil hydroclorid không thay đổi (30%), 6-O-desmethyl donepezil (11% – là chất chuyển hóa duy nhất thế hiện hoạt tính tương tự với donepezil hydroclorid), donepezil-cis-N-oxid (9%). 5-O-desmethyl donepezil (7%) và dạng liên hợp glucuronid của S-O- desmethyl donepezil (3%).

Thải trừ

Donepezil hydroclorid được đào thải trong nước tiểu ở cả hai dạng không thay đổi và dạng chuyển hóa. Trong 10 ngày, khoảng 57% của liều dùng đã dùng được thu hồi lại từ nước tiểu (17% ở dạng donepezil không đổi, 15% được thu hồi lại từ phân, và 28%, còn lại không thu hồi được, có thể do có sự tích lũy), cho thấy sự chuyển hóa và sự đào thải qua nước tiểu là đường thải trừ chủ yếu. Không có dấu hiệu nào cho thấy donepezil hydroclorid và/hoặc bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó tham gia chu trình gan ruột. Thời gian bán thái là khoảng 70 giờ.

Giới tính, chủng tộc và tiền sử hút thuốc là không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ donepezil hydroclorid trong huyết tương. Dược động học của donepezil hydroclorid chưa được nghiên cứu một cách chính thức ở những người cao tuổi khỏe mạnh hoặc ở những bệnh nhân bị sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer hoặc bệnh nhân bị sa sút trí tuệ do mạch. Tuy nhiên nồng độ trung bình trong huyết tương của những bệnh nhân gần tương đương với những người tình nguyện khỏe mạnh.

Những bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ hoặc vừa có tăng nồng độ donepezil hydroclorid ở trạng thái ổn định, diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trung bình khoảng 48% và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình khoảng 39%.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Viên nén tròn, bao phim màu trắng, một mặt có khắc chữ “S”, mặt kia có gạch ngang”.

(*) Gạch ngang khác trên viên không dùng để chia liều.

– Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng.

– Quy cách đóng gói

Hộp 03 vỉ x 10 viên.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược phẩm Savi.