6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Các tác động trên đường tiêu hóa:

• Biến chứng đường tiêu hóa trên và dưới (thủng, loét hoặc chảy máu), một số trường hợp có thể dẫn đến tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng celecoxib. Thận trọng khi điều trị ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng đường tiêu hóa với NSAID như: Người cao tuổi, bệnh nhân đang dùng đồng thời bất kỳ NSAID khác hoặc acid acetylsalicylic hoặc glucocorticoid, bệnh nhân sử dụng rượu, hoặc bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa, chẳng hạn như loét và chảy máu đường tiêu hóa.
• Tăng nguy cơ tác dụng phụ đường tiêu hóa do celecoxib (loét đường tiêu hóa hoặc các biến chứng đường tiêu hóa khác), khi celecoxib được dùng đồng thời với acid acetylsalicylic (ngay cả ở liều thấp).
• Sự khác biệt đáng kể về độ an toàn đường tiêu hóa giữa các chất ức chế chọn lọc COX-2 + acid acetylsalicylic so với NSAID + acid acetylsalicylic chưa được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng dài hạn.

Dùng đồng thời NSAID:

Nên tránh dùng đồng thời celecoxib với một thuốc NSAID không phải aspirin.

Các tác động trên tim mạch:

Nguy cơ huyết khối tim mạch:

• Celecoxib có thể gây tăng nguy cơ huyết khối tim mạch nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ, những biến cố này có thể gây tử vong.
• Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), không phải aspirin, dùng đường toàn thân, có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm cả nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc và có thể tăng lên theo thời gian dùng thuốc. Nguy cơ huyết khối tim mạch được ghi nhận chủ yếu ở liều cao. Bác sĩ cần đánh giá định kỳ sự xuất hiện của các biến cố tim mạch, ngay cả khi bệnh nhân không có các triệu chứng tim mạch trước đó. Bệnh nhân cần được cảnh báo về các triệu chứng của biến cố tim mạch nghiêm trọng và cần thăm khám bác sĩ ngay khi xuất hiện các triệu chứng này.
• Để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi, cần sử dụng Agilecox ở liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.
• Cần đánh giá định kỳ liều dùng đáp ứng với điều trị của bệnh nhân, đặc biệt là ở bệnh nhân viêm xương khớp. Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ đáng kể do các biến cố tim mạch (ví dụ tăng huyết áp, tăng lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc) chỉ nên điều trị bằng celecoxib sau khi cân nhắc cẩn thận.
• Các chất ức chế chọn lọc COX-2 không phải là chất thay thế cho acid acetylsalicylic trong dự phòng bệnh tắc nghẽn huyết khối tim mạch do thiếu tác dụng kháng tiểu cầu. Do đó, không nên ngừng điều trị kháng tiểu cầu.

Ứ dịch và phù:

Cũng giống như các thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin, phù nề và ứ dịch đã gặp trên một số bệnh nhân dùng celecoxib. Do đó, celecoxib nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đã bị suy tim, rối loạn chức năng thất trái hoặc tăng huyết áp và ở những bệnh nhân đã bị phù vì bất kỳ lý do nào khác, vì ức chế prostaglandin có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận và giữ nước. Nên dùng celecoxib thận trọng ở những người dùng thuốc lợi tiểu, hoặc có nguy cơ giảm thể tích máu.

Tăng huyết áp:

Cũng như tất cả các NSAID, celecoxib có thể làm khởi phát cơn tăng huyết áp hoặc làm tình trạng tăng huyết áp vốn có nặng thêm, cả hai yếu tố này đều có thể góp phần làm tăng tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch. Cần theo dõi huyết áp chặt chẽ khi bắt đầu điều trị với celecoxib cũng như trong suốt thời gian điều trị.

Các tác động trên gan và thận:

• Chức năng thận hoặc gan bị suy giảm và đặc biệt là rối loạn chức năng tim có nhiều khả năng xảy ra ở người cao tuổi và do đó cần duy trì sự giám sát thích hợp về mặt y tế.
• Các NSAID bao gồm celecoxib có thể gây độc cho thận. Các thử nghiệm lâm sàng với celecoxib đã chỉ ra các tác động trên thận tương tự như với các NSAID khác được so sánh. Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc thận cao nhất là người suy chức năng thận, suy tim, rối loạn chức năng gan, người dùng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và người cao tuổi. Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân này khi điều trị bằng celecoxib.
• Một số trường hợp phản ứng gan nghiêm trọng, bao gồm viêm gan kịch phát (một vài trường hợp gây tử vong), hoại tử gan và suy gan (một số trường hợp gây tử vong hoặc cần phải ghép gan), đã được báo cáo với celecoxib. Trong số các trường hợp báo cáo thời gian khởi phát, hầu hết các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên gan được phát triển trong vòng một tháng sau khi bắt đầu điều trị celecoxib.
• Nếu trong thời gian điều trị, bệnh nhân suy giảm bất kỳ chức năng hệ thống cơ quan nào được mô tả ở trên, cần thực hiện các biện pháp thích hợp và nên ngừng điều trị celecoxib. 

Ức chế CYP2D6:

Celecoxib ức chế CYP2D6. Đối với những thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6, có thể cần phải giảm liều trong thời gian bắt đầu điều trị bằng celecoxib hoặc tăng liều khi ngưng điều trị bằng celecoxib. 

Những người chuyển hóa kém qua CYP2C9:

Bệnh nhân được biết là những người chuyển hóa kém qua CYP2C9 nên được điều trị thận trọng. 

Phản ứng quá mẫn trên da và toàn thân:

• Các phản ứng nghiêm trọng trên da, một số dẫn đến tử vong, bao gồm viêm da tróc vẩy, hội chứng Stevens-Johnson, và on hoại tử biểu bì nhiễm độc, đã được báo cáo rất hiếm khi dùng phối hợp với celecoxib. Bệnh nhân thường có nguy cơ cao với các phản ứng này trong giai đoạn sớm của quá trình điều trị, các trường hợp này xảy ra chủ yếu trong tháng đầu tiên dùng thuốc. Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (bao gồm sốc phản vệ, phù mạch và phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa eosin và triệu chứng toàn thân (DRESS), hoặc hội chứng quá mẫn), đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng gi celecoxib (xem phần Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân có tiền sử dị ứng sulfonamid hoặc dị ứng thuốc có thể có nguy cơ cao hơn mắc các phản ứng da nghiêm trọng hoặc phản ứng quá mẫn.
• Cần ngưng dùng celecoxib ngay khi xuất hiện mẩn đỏ da, tổn thương niêm mạc, hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn nào. 
• Chung: Celecoxib có thể che dấu sốt và các dấu hiệu viêm khác.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống đông máu đường uống:

Đã có báo cáo về trường hợp chảy máu nghiêm trọng trên các bệnh nhân đang dùng đồng thời với warfarin hoặc các chất tương tự, trong đó có một số trường hợp gây tử vong. Tăng thời gian prothrombin (INR) với liệu pháp x đồng thời đã được báo cáo. Do đó, nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân dùng thuốc chống đông đường uống warfarin/coumarin, đặc biệt khi điều trị bằng celecoxib lúc bắt đầu hoặc khi chỉnh liều celecoxib (xem phần Tương tác của thuốc). Việc sử dụng đồng thời thuốc chống động với NSAIDs có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Cần thận trọng khi kết hợp celecoxib với warfarin hoặc các thuốc chống đông đường uống khác, bao gồm thuốc chống đông máu thế hệ mới (ví dụ: Apixaban, dabigatran và rivaroxaban).

Thuốc này chứa lactose: Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu enzym lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

– Thai kỳ và cho con bú

Thời kỳ có thai:

• Các nghiên cứu trên động vật (chuột và thỏ) đã cho thấy độc tính sinh sản, bao gồm cả dị tật. Sự ức chế tổng hợp prostaglandin có thể ảnh hưởng xấu đến thai kỳ. Dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có nguy cơ sảy thai cao hơn sau khi dùng các chất ức chế tổng hợp prostaglandin trong giai đoạn sớm của thai kỳ. Tiềm năng nguy cơ của con người trong thai kỳ chưa được biết, nhưng không thể loại trừ. Celecoxib, cũng như các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin khác, có thể gây ra đờ tử cung và đóng sớm ống động mạch trong ba tháng cuối của thai kỳ.
• Trong tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ, NSAID bao gồm celecoxib có thể gây rối loạn chức năng thận của thai nhi có thể làm giảm thể tích nước ối hoặc ít nước ối trong những trường hợp nặng. Những tác dụng như vậy có thể xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị và thường có thể hồi phục.
• Chống chỉ định dùng celecoxib trong thai kỳ và ở phụ nữ có thai. Nếu phụ nữ mang thai trong khi điều trị, nên ngưng dùng celecoxib.
• Phụ nữ có khả năng mang thai hoặc đang sử dụng các biện pháp tránh thai nên tham khảo ý kiến bác sĩ cẩn thận trước khi điều trị với thuốc này.

Thời kỳ cho con bú:

Celecoxib được bài tiết trong sữa của chuột cho con bú ở nồng độ tương tự như trong huyết tương. Dùng celecoxib và trên một số lượng hạn chế phụ nữ cho con bú đã thấy lượng celecoxib qua sữa mẹ rất ít. Phụ nữ đang dùng celecoxib không nên cho con bú sữa mẹ.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thận trọng khi dùng thuốc cho người đang lái xe hay vận hành máy móc vì thuốc có thể gây nhức đầu, chóng mặt.

– Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Thuốc chống đông máu

• Hoạt động chống đông máu nên được theo dõi đặc biệt trong vài ngày đầu sau khi bắt đầu hoặc thay đổi liều celecoxib ở bệnh nhân dùng warfarin hoặc các thuốc chống đông khác vì những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị biến chứng chảy máu. Do đó, bệnh nhân dùng thuốc chống đông đường uống cần được theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin INR, đặc biệt trong vài ngày đầu khi bắt đầu điều trị bằng celecoxib hoặc thay đổi liều celecoxib. Chảy máu kết hợp với sự gia tăng thời gian prothrombin đã được báo cáo, chủ yếu ở người cao tuổi, ở những bệnh nhân dùng celecoxib đồng thời với warfarin, một số bệnh nhân này đã tử vong. Thuốc chống tăng huyết áp NSAID có thể làm giảm tác dụng của các sản phẩm thuốc chống tăng huyết áp bao gồm thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta. Đối với NSAID, nguy cơ suy thận cấp, thường có thể phục hồi, có thể tăng ở một số bệnh nhân bị suy thận (ví dụ bệnh nhân mất nước, bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu hoặc bệnh nhân cao tuổi) khi thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, và/hoặc thuốc lợi tiểu được kết hợp với NSAID, bao gồm celecoxib. Vì vậy, sự kết hợp nên được dùng thận trọng, đặc biệt là ở người cao tuổi. Cần cho bệnh nhân uống nước đầy đủ và về mặt lâm sàng cần theo dõi, đánh giá chức năng thận khi bắt đầu điều trị kết hợp và đánh giá theo định kỳ sau đó.
• Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 28 ngày ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I và II đối chứng bằng lisinopril, kết quả của việc sử dụng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày cho thấy huyết áp tâm thu hoặc tâm trường trung bình hằng ngày, được xác định bằng phương pháp theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ, không tăng có ý nghĩa về mặt lâm sàng khi so sánh với điều trị bằng giả dược. Trong số bệnh nhân được điều trị bằng celecoxib 200 mg x 2 lần/ngày, 48% được coi là không đáp ứng với lisinopril tại lần khám cuối cùng (được xác định huyết áp tâm trương > 90 mmHg hoặc huyết áp tâm trương tăng > 10% so với mức chuẩn), so với 27% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược; sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.

Cyclosporin và tacrolimus:

• Dùng đồng thời NSAID và cyclosporin hoặc tacrolimus có thể làm tăng tác dụng gây độc cho thận của cyclosporin hoặc tacrolimus. Chức năng thận nên được theo dõi khi celecoxib và bất kỳ sản phẩm thuốc nào dùng phối hợp.
• Celecoxib có thể được sử dụng với acid acetylsalicylic liều thấp nhưng không phải là một chất thay thế cho acid acetylsalicylic trong điều trị dự phòng tim mạch. Trong các nghiên cứu đã biết, như với các NSAID khác, dùng đồng thời celecoxib với acid acetylsalicylic liều thấp tăng nguy cơ loét đường tiêu hóa hoặc các biến chứng đường tiêu hóa so với sử dụng celecoxib đơn thuần.

Tương tác dược động học

Ảnh hưởng của celecoxib đối với các thuốc khác

Ức chế CYP2D6

• Celecoxib là chất ức chế CYP2D6. Nồng độ huyết tương của các thuốc là cơ chất của enzym này có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với celecoxib. Ví dụ về các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 là thuốc chống trầm cảm (tricyclics và SSRIs), thuốc an thần kinh, thuốc chống loạn nhịp,… Liều lượng của các chất CYP2D6 cho từng bệnh nhân có thể cần giảm khi bắt đầu điều trị bằng celecoxib hoặc tăng lên nếu ngừng điều trị bằng celecoxib.
• Dùng đồng thời celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày dẫn đến tăng gấp 2,6 lần và 1,5 lần nồng độ trong huyết tương của dextromethorphan và metoprolol (cơ chất CYP2D6), tương ứng. Sự gia tăng này là do ức chế celecoxib của sự trao đổi cơ chất CYP2D6.

Ức chế CYP2C19

Trong các nghiên cứu in vitro đã cho thấy một số tiềm năng cho celecoxib ức chế chuyển hóa xúc tác CYP2C19. Ý nghĩa lâm sàng của phát hiện in vitro này chưa rõ. Ví dụ về các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 là diazepam, citalopram và imipramin.

Methotrexat

Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp celecoxib không có ảnh hưởng đáng kể về mặt thống kê về dược động học (độ thanh thải huyết tương hoặc thận) của methotrexat (ở liều thấp khớp). Tuy nhiên, cần phải cân nhắc việc theo dõi đầy đủ độc tính liên quan đến methotrexat khi kết hợp hai sản phẩm thuốc này.

Lithi

Ở những đối tượng khỏe mạnh, dùng phối hợp celecoxib 200 mg x 2 lần/ngày với lithi liều 450 mg x 2 lần/ngày, kết quả là mức tăng trung bình của lithi Cmax là 16% và AUC là 18%. Vì vậy, bệnh nhân đang điều trị bằng lithi nên được theo dõi chặt chẽ khi dùng celecoxib hoặc ngừng dùng celecoxib.

Thuốc tránh thai đường uống

Trong một nghiên cứu tương tác, celecoxib không có tác dụng lâm sàng liên quan đến dược động học của thuốc tránh thai (1 mg norethisteron/35 microgram ethinyl estradiol).

Glibenclamid/tolbutamid

Celecoxib không ảnh hưởng đến dược động học của tolbutamid (cơ chất CYP2C9), hoặc glibenclamid ở mức độ phù hợp lâm sàng.

Ảnh hưởng của các thuốc khác trên celecoxib

Những người chuyển hóa kém qua CYP2C9

Ở những người chuyển hóa kém qua CYP2C9 và cho thấy tăng tiếp xúc toàn thân với celecoxib, điều trị đồng thời với các chất ức chế CYP2C9 như fluconazol có thể dẫn đến tăng tiếp xúc với celecoxib. Các kết hợp như vậy nên tránh ở những người chuyển hóa kém qua CYP2C9 đã biết.

Chất ức chế CYP2C9 và chất cảm ứng

• Vì celecoxib chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C9, nên sử dụng một nửa liều khuyến cáo ở những bệnh nhân dùng fluconazol. Sử dụng đồng thời đơn liều 200 mg celecoxib và 200 mg fluconazol một lần mỗi ngày, đây là một chất ức chế CYP2C9 mạnh, dẫn đến tăng trung bình celecoxib Cmax là 60% và AUC là 130%. Sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP2C9 như rifampicin, carbamazepin và barbiturat có thể làm giảm nồng độ celecoxib trong huyết tương. Ketoconazol và các thuốc kháng acid.
• Ketoconazol hoặc thuốc kháng acid đã không được quan sát thấy ảnh hưởng đến dược động học của celecoxib. 

Trẻ em

Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Tương kỵ của thuốc:

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.