1. Thành phần

Thành phần hoạt chất: Celecoxib 200mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, natri lauryl sulfat, povidon K30, natri croscarmellose, magnesi stearat.

2. Công dụng (Chỉ định)

Điều trị triệu chứng của thoái hóa khớp (OA) và viêm khớp dạng thấp (RA).

Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA) ở bệnh nhân 2 tuổi trở lên cân nặng tối thiểu 10 kg.

Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp.

Kiểm soát đau cấp tính.

Điều trị thống kinh nguyên phát.

3. Cách dùng – Liều dùng

Viên nang celecoxib, với liều dùng đến 200 mg x 2 lần/ngày có thể dùng cùng thức ăn hoặc không.

Do có nguy cơ với tim mạch của celecoxib có thể tăng theo liều và thời gian dùng thuốc, nên dùng liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể.

Người lớn:

Điều trị triệu chứng trong thoái hóa khớp (OA): liều khuyến nghị của celecoxib là 200 mg dùng liều đơn hoặc 100 mg, 2 lần mỗi ngày.

Điều trị triệu chứng trong viêm khớp dạng thấp (RA): liều khuyến nghị của celecoxib là 100 mg hoặc 200 mg 2 lần mỗi ngày.

Viêm cột sống dính khớp (AS): liều khuyến nghị của celecoxib là 200 mg dùng liều đơn hoặc 100 mg 2 lần mỗi ngày. Một số bệnh nhân có thể tốt hơn nếu dùng tổng liều mỗi ngày 400 mg.

Kiểm soát đau cấp tính: liều khởi đầu theo khuyến cáo của celecoxib là 400 mg, dùng thêm một liều 200 mg trong ngày đầu tiên nếu cần thiết. Trong các ngày tiếp theo, liều khuyến nghị là 200 mg 2 lần mỗi ngày khi cần.

Điều trị đau bụng kinh nguyên phát: liều khởi đầu theo khuyến cáo của celecoxib là 400 mg, dùng thêm một liều 200 mg trong ngày đầu tiên nếu cần thiết. Trong các ngày tiếp theo, liều khuyến nghị là 200 mg 2 lần mỗi ngày khi cần.

Những người có chuyển hóa kém CYP2C9: Những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ chuyển hóa kém qua CYP2C9 dựa trên tiền sử/ kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9 cần thận trọng khi dùng celecoxib. Bắt đầu điều trị với liều bằng 1/2 liều khuyến nghị thấp nhất, (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược động học: Chuyển hóa).

Người cao tuổi: Nhìn chung không cần phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh nhân cao tuổi có cân nặng dưới 50 kg, nên bắt đầu điều trị với liều khuyến nghị thấp nhất.

Trẻ em.

Viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA).

Celecoxib đã được nghiên cứu ở các bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên từ 2 đến 17 tuổi. Tính an toàn và hiệu quả của celecoxib ở trẻ em chưa được nghiên cứu trong thời gian trên 6 tháng hoặc ở bệnh nhân có cân nặng dưới 10 kg (22 Ibs) hoặc ở bệnh nhân với biểu hiện phát bệnh toàn thân. (Xem phần Đặc tính dược lực học: Nghiên cứu lâm sàng).

– Cách dùng

Với bệnh nhân khó nuốt viên nang, có thể cho lượng thuốc trong viên vào nước sinh tố, táo, cháo, sữa chua hoặc chuối nghiền nát để uống cùng. Khi đó, phải cho toàn bộ lượng thuốc vào khoảng một thìa nhỏ nước sinh tố táo, cháo, sữa chua hoặc chuối nghiền nát ở nhiệt độ phòng và phải uống ngay với nước. Lượng thuốc đã trộn với nước sinh tố táo, cháo hoặc sữa chua ổn định trong khoảng 6 giờ khi bảo quản trong tủ lạnh (2°C-8°C/ 35°F-45°F). Không được bảo quản trong tủ lạnh lượng thuốc đã trộn với chuối nghiền nát và phải uống ngay.

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều với các bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A). Dùng celecoxib theo nửa liều khuyến nghị cho các bệnh nhân viêm khớp hoặc bị đau trong suy gan vừa (Child-Pugh nhóm B).

Chưa có nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C). (Xem phần cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác dụng trên gan).

Suy thận: Không cần chỉnh liều với các bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ. Chưa có nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân suy thận nặng. (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác động trên thận).

Dùng kết hợp với fluconazol: Nên dùng celecoxib với nửa liều khuyến nghị trên những bệnh nhân đang điều trị với fluconazol, một chất ức chế CYP2C9. Cần thận trọng khi dùng kết hợp celecoxib với các chất ức chế CYP2C9. (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

– Quá liều

Kinh nghiệm lâm sàng về tình trạng quá liều còn hạn chế. Dùng liều đơn lên tới 1200mg hoặc đa liều (2 lần/ngày) với tổng liều 1200mg ở người khỏe mạnh không cho thấy tác dụng không mong muốn nào có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều nên có các biện pháp hỗ trợ về y tế thích hợp. Thẩm phân không phải là biện pháp hiệu quả để loại bỏ thuốc vì thuốc liên kết mạnh với protein.

4. Chống chỉ định

Celecoxib chống chỉ định đối với:

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với celecoxib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.

Bệnh nhân có tiền sử hen, mày đay hoặc có các phản ứng kiểu dị ứng sau khi dùng acid acetylsalicylic (ASA [aspirin]) hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác (các NSAID), bao gồm các thuốc ức chế đặc hiệu cyclooxygenase-2 (COX-2) khác.

Điều trị đau trong phẫu thuật ghép mạch động mạch vành nhân tạo (CABG) (xem phần cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

5. Tác dụng phụ

Thử nghiệm lâm sàng: Các tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR) trong bảng 1 dưới đây được xác định với tỷ lệ lớn hơn 0,01% trong nhóm sử dụng celecoxib và cao hơn so với nhóm sử dụng giả dược trong 12 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược và/ hoặc với thuốc thật trong tối đa 12 tuần điều trị, với liều dùng hàng ngày từ 100 mg đến 800mg ở người lớn. Tần suất của các tác dụng không mong muốn trong bảng 1 được cập nhật dựa trên khảo sát gần đây của 89 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của 38.102 bệnh nhân sử dụng celecoxib. Tần suất của các tác dụng không mong muốn này được định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥ 10%), thường gặp (≥ 1% và < 10%), không thường gặp (≥ 0,1% và < 1%), hiếm gặp (≥ 0,01% và < 0,1%), và rất hiếm gặp (< 0,01%). Các tác dụng không mong muốn ở bảng 1 được liệt kê theo hệ cơ quan và xếp thứ tự giảm dần theo tần suất.

Các tác dụng không mong muốn của thuốc * thêm vào trong Bảng 2 dưới đây được xác định với tỷ lệ lớn hơn giả dược trong các nghiên cứu phòng ngừa polyp kéo dài tối đa 3 năm với liều dùng hàng ngày từ 400 mg đến 800 mg (xem phần Đặc tính dược lực học: An toàn trên tim mạch – Thử nghiệm dài hạn trên bệnh nhân bị polyp u tuyến rải rác). Các tần suất của tác dụng không mong muốn trong bảng 2 được quyết định dựa trên những nghiên cứu phòng polyp trong thời gian dài và được định nghĩa như sau: rất thường gặp ( ≥ 10%), thường gặp (≥ 1% và < 10%), không thường gặp (≥ 0,1% và < 1%). Các tác dụng không mong muốn trong Bảng 2 được liệt kê theo hệ cơ quan và xếp thứ tự giảm dần theo tần suất.

* Tăng huyết áp, nôn, tiêu chảy và tăng enzym gan được liệt kê trong Bảng 2 vì có tần suất cao hơn trong những nghiên cứu này, kéo dài tới 3 năm, so với Bảng 1 bao gồm những tác dụng không mong muốn từ các nghiên cứu chỉ kéo dài 12 tuần. Chủ yếu là nhiễm khuẩn tại chỗ.

Bệnh nhân nhi

Nói chung, các tác dụng không mong muốn quan sát thấy trong nghiên cứu then chốt ở trẻ em tương tự như những phản ứng gặp trong nghiên cứu viêm khớp ở người lớn (xem bảng 1 và phần Đặc tính dược lực học: Viêm khớp tự phát thiếu niên). Thêm vào đó, sau đây là những tác dụng không mong muốn không được liệt kê trong bảng 1 do các nghiên cứu viên quan sát thấy và có thể liên quan đến celecoxib: đau đầu (11,3%, rất thường gặp), tiểu ra máu (0,6%, ít gặp) và cơn hen [1 bệnh nhân đã bị hen có kiểm soát ở thời điểm ban đầu] (0,6%, ít gặp). So sánh với naproxen, celecoxib với liều 3 và 6 mg/kg dùng 2 lần/ngày không có ảnh hưởng có hại lên sự phát triển và trưởng thành trong thời gian nghiên cứu mù đôi 12 tuần.

Tác dụng không mong muốn được báo cáo sau khi lưu hành

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo trong quá trình lưu hành được cung cấp dưới đây:

Mặc dù những tác dụng không muốn này được xác định thông qua quá trình lưu hành, tần suất của chúng vẫn được đánh giá tham khảo từ các thử nghiệm lâm sàng. Như ở trên, tần suất của các tác dụng không mong muốn này dựa trên khảo sát của các thử nghiệm lâm sàng trên 38.102 bệnh nhân sử dụng celecoxib. Tần suất của các tác dụng không mong muốn này được định nghĩa như sau: rất thường xuyên (≥ 10%), thường gặp (≥ 1% và < 10%), không thường gặp (≥ 0,1% và < 1%), hiếm gặp (≥ 0,01% và < 0,1%), rất hiếm gặp (< 0,01%), không được biết (không thể dự đoán từ dữ liệu hiện có).

Rối loạn hệ miễn dịch: Rất hiếm gặp: Các phản ứng dạng phản vệ.

Rối loạn tâm thần: Hiếm gặp: Ảo giác.

Rối loạn hệ thần kinh: Rất hiếm gặp: xuất huyết não viêm màng não vô khuẩn mất vị giác, mất khứu giác.

Rối loạn mắt: Ít gặp: viêm kết mạc.

Rối loạn mạch: Rất hiếm gặp: viêm mạch.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Hiếm gặp: nghẽn mạch phổi, viêm phổi.

Rối loạn tiêu hóa: Hiếm gặp: Xuất huyết tiêu hóa.

Rối loạn gan mật: Hiếm gặp: viêm gan; Rất hiếm gặp: suy gan, viêm gan bùng phát, hoại tử gan (xem phần cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác dụng trên gan), ứ mật, viêm gan tắc mật, bệnh vàng da.

Rối loạn da và mô dưới da: Hiếm gặp: phản ứng nhạy cảm với ánh sáng; Rất hiếm gặp: hội chứng Stevens – Johnson, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phản ứng do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS hoặc hội chứng quá mẫn), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), viêm da tróc vảy.

Rối loạn thận và tiết niệu: Hiếm gặp: suy thận cấp (xem phần cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác dụng trên thận), hạ natri máu; Rất hiếm gặp: viêm thận kẽ, hội chứng thận hư, viêm cầu thận tổn thương tối thiểu.

Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản: Hiếm gặp: rối loạn kinh nguyệt; Không được biết *: rối loạn khả năng sinh sản ở phụ nữ (xem phần sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).

Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc: Ít gặp: đau ngực.

* Phụ nữ dự định có thai bị loại ra khỏi các thử nghiệm này, do đó việc tham khảo dữ liệu lâm sàng về tần suất cho các tác dụng không muốn này là không phù hợp.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Dược động học của celecoxib đã được đánh giá trên khoảng 1.500 người. Khi dùng lúc đói celecoxib dễ dàng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 2 – 3 giờ. Sinh khả dụng đường uống dạng viên nang là 99% so với dạng hỗn dịch (dạng đường uống tối ưu hiện có). Khi được dùng lúc đói, cả nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) đều tỷ lệ với liều cho đến 200 mg, 2 lần/ngày; ở liều cao hơn tỷ lệ tăng tương ứng của Cmax và AUC thấp hơn.

Phân bố

Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương (tỷ lệ này không phụ thuộc nồng độ) là khoảng 97% ở nồng độ điều trị trong huyết tương và celecoxib không ưu tiên gắn với hồng cầu.

Chuyển hóa

Celecoxib được chuyển hóa chủ yếu qua cytocrom P450 2C9. Ba sản phẩm chuyển hóa không có tác dụng ức chế COX-1 hoặc COX-2 được nhận diện trong huyết tương người là alcol bậc nhất, acid carboxylic tương ứng và dạng liên hợp với glucuronid của nó.

Hoạt tính của cytocrom P450 2C9 giảm ở người có đa hình di truyền và điều này dẫn đến giảm hoạt tính của enzym, ví dụ người đồng hợp tử đối với đa hình CYP2C9*3.

Trong nghiên cứu dược động học của celecoxib 200 mg dùng 1 lần/ ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh, có kiểu gen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 hoặc CYP2C9*3/*3, giá trị trung bình Cmax và AUC_0-24 của celecoxib vào ngày 7 lần lượt là xấp xỉ gấp 4 lần và 7 lần, ở người có kiểu gen CYP2C9*3/*3 so với các kiểu gen khác. Trong 3 nghiên cứu đơn liều riêng rẽ, có tổng cộng 5 đối tượng có kiểu gen CYP2C9*3/*3, liều đơn AUC_0-24 liều đơn tăng khoảng 3 lần so với người chuyển hóa bình thường. Ước tính tần suất của kiểu gen *3/*3 là 0,3% đến 1,0% giữa các nhóm chủng tộc khác nhau.

Cần thận trọng khi dùng celecoxib ở bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ có chuyển hóa CYP2C9 kém dựa trên tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9. Nên xem xét việc bắt đầu điều trị với một nửa liều khuyến nghị thấp nhất (xem phần Liều dùng và cách dùng và Tương tác, tương kỵ của thuốc)

Thải trừ

Thải trừ celecoxib chủ yếu do chuyển hóa qua gan với dưới 1 % liều dùng được bài tiết nguyên dạng qua nước tiểu. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải là 8 -12 giờ và tốc độ thanh thải khoảng 500ml/ phút. Với đa liều, nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định đạt được trước ngày thứ 5. Biến thiên giữa các đối tượng về các thông số dược động học chính (AUC, Cmax, thời gian bán thải) là khoảng 30%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là khoảng 500L/70 kg ở người trưởng thành khỏe mạnh cho thấy sự phân bố rộng khắp của celecoxib vào các mô. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác định thuốc vượt qua được hàng rào máu não.

Ảnh hưởng của thức ăn

Dùng thuốc cùng thức ăn (giàu chất béo) làm chậm sự hấp thu thể hiện qua Tmax đạt được sau khoảng 4 giờ và sinh khả dụng tăng 20% (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, lượng hấp thu toàn thân (AUC) của celecoxib tương đương giữa dạng uống nguyên viên nang hoặc dạng hòa tan trong nước sinh tố táo. Không có sự thay đổi đáng kể về Cmax, Tmax hoặc T1/2 sau khi uống thuốc nguyên viên hoặc hòa tan vào nước sinh tố táo.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Ở người trên 65 tuổi, Cmax và AUC của celecoxib tăng lên 1,5-2 lần. Điều này chủ yếu liên quan đến cân nặng chứ không do thay đổi về tuổi tác, nồng độ celecoxib càng cao hơn ở những bệnh nhân có cân nặng càng thấp và do đó những người lớn tuổi có cân nặng trung bình thấp có nồng độ celecoxib cao hơn những người trẻ. Do vậy, phụ nữ lớn tuổi có xu hướng có nồng độ huyết tương cao hơn đàn ông lớn tuổi. Nói chung, không thực sự cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh nhân lớn tuổi có cân nặng dưới trung bình (< 50 kg), nên dùng liều khuyến nghị thấp nhất.

Trẻ em

Dược động học ở trạng thái ổn định của celecoxib dùng ở dạng hỗn dịch uống được đánh giá ở 152 bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên từ 2 tuổi đến 17 tuổi có cân nặng ≥ 10kg bị viêm khớp tự phát thiếu niên (có yếu tố thấp dương tính hoặc âm tính) ở một hoặc vài khớp, thể mở rộng hoặc đa khớp và bệnh nhân bị viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân (với các đặc điểm hiện tại toàn thân bất hoạt). Phân tích dược động học quần thể chỉ ra rằng độ thanh thải đường uống (không điều chỉnh theo cân nặng) của celecoxib tăng với tỉ lệ ít hơn so với mức tăng cân nặng, với bệnh nhân 10 kg và 25 kg dự đoán có độ thanh thải lần lượt giảm 40% và 24% so với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nặng 70 kg.

Dùng viên nang 50 mg, 2 lần/ngày cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có cân nặng từ 10 – 25 kg và dùng viên nang 100 mg cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có cân nặng từ 25 kg trở lên đạt được nồng độ huyết tương tương tự như nồng độ huyết tương trong thử nghiệm lâm sàng, điều này chỉ ra rằng tác dụng khi dùng celecoxib không thua kém khi dùng naproxen liều 7,5mg 2 lần/ngày (xem phần Liều dùng và cách dùng). Celecoxib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên dưới 2 tuổi, bệnh nhân cân nặng dưới 10 kg (22 Ibs) hoặc trong thời gian quá 24 tuần.

Chủng tộc

Phân tích tổng hợp về các nghiên cứu dược động học đã dự đoán tỷ lệ AUC của celecoxib với người da đen cao hơn khoảng 40% so với người da trắng. Nguyên nhân và ý nghĩa lâm sàng của vấn đề này vẫn chưa được biết.

Suy gan: Nồng độ huyết tương của celecoxib ở các bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) không khác biệt đáng kể so với nồng độ ở nhóm đối chứng cùng tuổi và giới tính, ở các bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh loại B), nồng độ celecoxib huyết thanh gấp khoảng 2 lần nồng độ so với nhóm đối chứng tương ứng (xem phần Liều dùng và cách dùng)

Suy thận: Ở người tình nguyện cao tuổi bị giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) do tuổi (GFR trung bình > 65 ml/ phút/1,73 m²) và bệnh nhân bị suy thận mạn ổn định (GFR 35 – 60 ml/ phút/1,73 m²) dược động học của celecoxib tương đương với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Không có liên hệ đáng kể nào được tìm thấy giữa creatinin huyết thanh (hoặc hệ số thanh thải creatinin) và độ thanh thải celecoxib. Suy thận nặng không thay đổi độ thanh thải celecoxib do đường thải trừ chính của thuốc là qua chuyển hóa tại gan thành dạng không hoạt tính.

Ảnh hưởng trên thận: Vai trò tương đối của COX-1 và COX-2 trong sinh lý thận chưa được biết đầy đủ. Celecoxib giảm thải trừ qua thận của PGE₂ và 6-keto PGF, α (một chất chuyển hóa của prostacyclin) nhưng không ảnh hưởng đến thải trừ thromboxan B₂ huyết thanh và 11-dehydro-TXB₂, một chất chuyển hóa của thromboxan (đều là sản phẩm của COX-1). Các nghiên cứu riêng biệt đã cho thấy celecoxib không làm giảm GFR ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc bệnh nhân suy thận mạn. Các nghiên cứu này cũng cho thấy có sự giảm nhẹ bài tiết natri. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp, tỷ lệ phù mạch ngoại vi đã được quan sát thấy là tương đương với tỷ lệ này ở bệnh nhân dùng các thuốc ức chế COX không đặc hiệu (cũng có tác động ức chế COX-2). Điều này dễ thấy nhất ở các bệnh nhân đang điều trị kết hợp với thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, không thấy tăng tỷ lệ tăng huyết áp và suy tim, tình trạng phù ngoại vi thường nhẹ và tự hết.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm trị liệu: Các coxib M01AH01.

Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế sự tổng hợp prostaglandin ban đầu thông qua việc ức chế enzym cyclooxygenase-2 (COX-2). Ở nồng độ điều trị trên người, celecoxib không ức chế enzym cyclooxygenase-1 (COX-1). COX-2 được tạo ra nhằm đáp ứng với tác nhân gây viêm. Điều này dẫn đến việc tổng hợp và tích lũy các prostanoid gây viêm, đặc biệt là prostaglandin E2, gây viêm, phù nề và đau. Celecoxib có tác động như chất kháng viêm, giảm đau và hạ nhiệt trên các loài động vật do ngăn cản quá trình sản xuất các prostanoid gây viêm thông qua ức chế COX-2. Trong u ruột kết ở các loài động vật, celecoxib giảm tỷ lệ mới mắc và sự nhân lên của các khối u.

Các nghiên cứu in vivo và ex vivo cho thấy celecoxib có ái lực rất thấp với enzym COX-1. Vì vậy, ở liều điều trị, celecoxib không có tác dụng trên các prostanoid được tổng hợp nhờ hoạt hóa COX-1, do đó, không ảnh hưởng tới các quá trình sinh lý bình thường liên quan đến COX-1 ở các mô, đặc biệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu.

Nghiên cứu lâm sàng

Thoái hóa khớp (OA): Celecoxib đã chứng minh có khả năng làm giảm đau rõ rệt so với giả dược. Celecoxib được đánh giá trong điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của thoái hóa khớp gối và hông trên khoảng 4200 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng bằng giả dược và với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 12 tuần, ở bệnh nhân thoái hóa khớp, điều trị bằng celecoxib 100mg hai lần mỗi ngày hoặc 200mg một lần mỗi ngày giúp cải thiện chỉ số thoái hóa khớp WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), là chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường về đau, cứng khớp và chức năng trong thoái hóa khớp. Trong ba nghiên cứu kéo dài 12 tuần về đau kèm theo bùng phát thoái hóa khớp, celecoxib dùng liều 100mg hai lần mỗi ngày hoặc 200mg hai lần mỗi ngày giúp giảm rõ rệt cơn đau trong vòng 24 – 48 giờ sau liều dùng khởi đầu. Ở liều dùng 100mg hai lần mỗi ngày hoặc 200mg hai lần mỗi ngày, hiệu quả của celecoxib tương tự như hiệu quả của naproxen 500 mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng 200 mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng mỗi ngày tổng cộng 200mg đã cho thấy có hiệu quả như nhau, dù dùng 100mg hai lần mỗi ngày hay 200mg một lần mỗi ngày.

Viêm khớp dạng thấp (RA): Celecoxib đã được chứng minh có khả năng làm giảm rõ rệt tình trạng đau nhức/đau khớp và sưng khớp so với giả dược. Celecoxib được đánh giá để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp (RA) trên khoảng 2100 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược và với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 24 tuần. Celecoxib cho thấy hiệu quả vượt trội so với giả dược trong các nghiên cứu này, bằng cách sử dụng Chỉ số đáp ứng ACR20 (Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ 20), là chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường lâm sàng, xét nghiệm và chức năng trong Viêm khớp dạng thấp. Liều Celecoxib 100mg hai lần mỗi ngày và 200mg hai lần mỗi ngày có hiệu quả tương tự nhau và cả hai đều tương đương với naproxen 500mg hai lần mỗi ngày.

Mặc dù celecoxib 100mg hai lần mỗi ngày và 200mg hai lần mỗi ngày cho hiệu quả tổng thể như nhau, một số bệnh nhân đã nhận được lợi ích cao hơn khi dùng liều 200mg hai lần mỗi ngày. Liều 400mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100mg hay 200mg hai lần mỗi ngày.

Viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA): Trong nghiên cứu so sánh không thua kém, đa trung tâm, nhóm song song, có đối chứng bằng hoạt chất, mù đôi, ngẫu nhiên, trong thời gian 12 tuần bao gồm 242 bệnh nhân từ 2 đến 17 tuổi bị viêm khớp tự phát thiếu niên ở thể viêm ít khớp, viêm ít khớp mở rộng hoặc đa khớp (có yếu tố thấp khớp dương tính hoặc âm tính), và viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân (với các đặc điểm toàn thân hiện tại bất hoạt), được điều trị bằng 1 trong các phác đồ sau: celecoxib 3 mg/ kg ngày 2 lần (tối đa 150 mg/ngày); celecoxib 6 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 300 mg/ngày); naproxen 7,5 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 500 mg/ngày). Tỷ lệ đáp ứng dựa trên tiêu chí 30 Nhi khoa ACR, là tiêu chí tổng hợp đo lường các yếu tố lâm sàng, xét nghiệm và chức năng của viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA). Tỷ lệ đáp ứng 30 Nhi khoa ACR ở tuần 12 là 69%, 80% và 67% lần lượt cho các nhóm điều trị bằng celecoxib 3 mg/kg, celecoxib 6 mg/kg và naproxen 7,5 mg/kg, chứng minh cả hai liều đều không thua kém so với naproxen. Tính ổn định của hiệu quả điều trị được quan sát trong 12 tuần nghiên cứu nhãn mở sau khi tiến hành nghiên cứu mù đôi kéo dài 12 tuần nói trên, trong dó 202 bệnh nhân được nhận celecoxib 6 mg/kg đến tối đa là 300 mg hai lần mỗi ngày.

Hiệu quả và sự an toàn của celecoxib đối với viêm khớp tự phát thiếu niên chưa được nghiên cứu với thời gian quá 6 tháng. Độc tính trên tim mạch lâu dài ở trẻ em khi sử dụng celecoxib chưa được đánh giá và không rõ liệu nguy cơ lâu dài có thể sẽ giống như đã thấy ở trên người trưởng thành sử dụng celecoxib hoặc NSAID chọn lọc và không chọn lọc COX-2 khác hay không (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác dụng trên tim mạch).

Giảm đau, kể cả đau bụng kinh nguyên phát: Trong các mô hình giảm đau cấp tính trong cơn đau sau phẫu thuật răng miệng, đau sau phẫu thuật chấn thương chỉnh hình và đau bụng kinh nguyên phát, celecoxib làm giảm đau từ vừa đến nặng theo đánh giá của bệnh nhân. Liều đơn celecoxib giúp giảm đau trong vòng 60 phút (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Viêm cột sống dính khớp (AS): Celecoxib được đánh giá ở các bệnh nhân viêm cột sống dính khớp trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với hoạt chất khác và với giả dược (naproxen hoặc ketoprofen) trong thời gian 6 và 12 tuần. Celecoxib ở liều 100 mg hai lần mỗi ngày, 200 mg một lần mỗi ngày và 400 một lần mỗi ngày cho thấy có tác dụng vượt trội về mặt thống kê so với giả dược trong các nghiên cứu này, cho tất cả ba đại lượng chính đánh giá hiệu quả điều trị gồm: thang điểm (co-primary) đánh giá mức độ đau tổng thể (Thang ước lượng trực quan), mức độ hoạt động tổng thể của bệnh (Thang ước lượng trực quan) và suy giảm chức năng (Chỉ số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath). Trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần, không có sự khác biệt về mức độ cải thiện ở liều celecoxib từ 200mg đến 400mg khi so sánh mức thay đổi trung bình so với ban đầu, nhưng có tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đáp ứng với celecoxib 400mg (53%) cao hơn so với celecoxib 200mg (44%), bằng phương pháp đánh giá dựa trên tiêu chí đáp ứng trong viêm cột sống dính khớp (ASAS 20). Phương pháp ASAS 20 định nghĩa sự đáp ứng là cải thiện hơn so với mức ban đầu ít nhất là 20% và mức cải thiện tuyệt đối ít nhất là 10mm, trên thang đo từ 0 đến 100mm, trong ít nhất ba trong bốn yếu tố sau đây: đánh giá tổng thể bệnh nhân, đau, chỉ số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath và viêm. Phân tích trên những người đáp ứng cũng cho thấy không có thay đổi nào về tỷ lệ đáp ứng khi vượt quá 6 tuần.

Thông tin trên các thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu nội soi

Các đánh giá nội soi đường tiêu hóa trên theo định kỳ được thực hiện trên hơn 4.500 bệnh nhân viêm khớp tham gia 5 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 12 – 24 tuần bằng cách sử dụng các hoạt chất so sánh, 2 trong số năm cuộc thử nghiệm đó cũng có đối chứng bằng giả dược. Không có mối quan hệ nhất quán nào giữa tỷ lệ mắc viêm loét dạ dày – tá tràng với liều celecoxib trong phạm vi nghiên cứu.

Bảng 3 tóm tắt tỷ lệ mới mắc loét sau nội soi trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần với sự tham gia của các bệnh nhân mà nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào.

Bảng 4. Tỷ lệ mới mắc loét dạ dày tá tràng từ các cuộc nghiên cứu nội soi liên tiếp trong 3 tháng ở các bệnh nhân thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp

* p < 0,05 celecoxib so với naproxen dựa trên phân tích tích lũy và phân tích khoảng.

** p < 0,05 celecoxib so với ibuprofen dựa trên phân tích tích lũy và phân tích khoảng.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên và mù đôi kéo dài 6 tháng ở 430 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được tiến hành, trong đó đã thực hiện kiểm tra nội soi tại thời điểm 6 tháng.

Tỷ lệ mới mắc loét qua nội soi ở bệnh nhân dùng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày là 4% so với 15% đối với bệnh nhân dùng diclofenac SR 75 mg hai lần mỗi ngày (p < 0,001).

Trong số 4 trên 5 nghiên cứu nội soi, khoảng 11% bệnh nhân (440/4.000) dùng aspirin (< 325 mg/ngày). Trong nhóm celecoxib, tỷ lệ mắc loét qua nội soi xuất hiện cao hơn ở người sử dụng aspirin so với người không sử dụng. Tuy nhiên, tỷ lệ loét gia tăng ở những người sử dụng aspirin thấp hơn so với tỷ lệ loét qua nội soi được quan sát ở các nhóm dùng hoạt chất so sánh, dùng hoặc không dùng aspirin.

Chưa thiết lập được mối tương quan giữa kết quả của nghiên cứu nội soi và tỷ lệ mới mắc tương đối của biến cố nghiêm trọng có ý nghĩa về lâm sàng ở đường tiêu hóa trên. Xuất huyết đường tiêu hóa trên nghiêm trọng có ý nghĩa về lâm sàng đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân dùng celecoxib trong thử nghiệm có đối chứng và nhãn mở, mặc dù không thường xuyên (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác dụng trên đường tiêu hóa)

Phân tích tổng hợp về tính an toàn trên đường tiêu hóa từ Nghiên cứu thoái hóa khớp và Viêm khớp dạng thấp

Một phân tích dựa trên 31 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp, bao gồm 39.605 bệnh nhân thoái hóa khớp (N = 25.903), viêm khớp dạng thấp (N = 3.232) hoặc các bệnh nhân mắc một trong hai tình trạng này (N = 10.470) và so sánh tỷ lệ mắc tác dụng không mong muốn về tiêu hóa ở các bệnh nhân điều trị bằng celecoxib với bệnh nhân dùng giả dược hoặc các thuốc NSAID (kể cả naproxen, diclofenac, ibuprofen). Tỷ lệ mới mắc loét trên lâm sàng và xuất huyết do loét với celecoxib tổng liều 200 mg – 400 mg hàng ngày là 0,2% so với tỷ lệ 0,6% với các thuốc NSAID (RR = 0,35; 95%, Cl 0,22-0,56).

Nghiên cứu về độ an toàn lâu dài của Celecoxib trong điều trị Viêm xương khớp (nghiên cứu CLASS) bao gồm cả việc sử dụng cùng với Aspirin

Trong một nghiên cứu tiến cứu về kết quả an toàn lâu dài tiến hành sau khi lưu hành thuốc trên khoảng 5.800 bệnh nhân thoái hóa khớp và 2.200 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh nhân sử dụng celecoxib 400 mg hai lần mỗi ngày (lần lượt gấp 4 lần và 2 lần liều khuyến nghị dùng cho thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp), ibuprofen 800 mg ba lần mỗi ngày hoặc diclofenac 75 mg hai lần mỗi ngày (liều điều trị thông thường). Thời gian sử dụng trung bình với celecoxib (n = 3.987) và diclofenac (n = 1.996) là 9 tháng trong khi ibuprofen (n = 1.985) là 6 tháng. Tỷ lệ tích lũy Kaplan-Meier tại thời điểm 9 tháng được cung cấp cho tất cả các phân tích. Tiêu chí đánh giá chính của kết quả nghiên cứu này là tỷ lệ viêm loét có biến chứng (xuất huyết, thủng hoặc tắc nghẽn đường tiêu hóa). Bệnh nhân được cho dùng đồng thời liều thấp (< 325 mg/ ngày) aspirin (ASA) để đề phòng ảnh hưởng đến tim mạch (phân nhóm ASA: celecoxib, n = 882, diclofenac n=-445, ibuprofen, n = 412). Sự khác biệt về tỷ lệ viêm loét có biến chứng giữa celecoxib và nhóm dùng kết hợp ibuprofen và diclofenac không có ý nghĩa về mặt thống kê. Các bệnh nhân dùng đồng thời celecoxib và liều thấp ASA có tỷ lệ viêm loét có biến chứng cao gấp 4 lần so với những người không dùng ASA (xem phần cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc: Tác dụng trên đường tiêu hóa). Kết quả về celecoxib được trình bày trong Bảng 5.

Chức năng tiểu cầu

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, celecoxib ở liều điều trị và khi dùng đa liều 600 mg hai lần mỗi ngày (gấp ba lần liều khuyến nghị cao nhất) không có ảnh hưởng gì đến quá trình kết tập tiểu cầu và thời gian xuất huyết so với giả dược, ở tất cả các nhóm đối chứng với hoạt chất khác (chất ức chế COX không đặc hiệu) đều thấy giảm rõ rệt quá trình kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian xuất huyết (Xem Hình 1).

Hình 1. Tác dụng của celecoxib liều cao (600mg hai lần một ngày) đến quá trình kết tập tiểu cẩu và thời gian xuất huyết ở người khỏe mạnh

* Chênh lệch đáng kể so với giả dược, p < 0,05

** Chênh lệch đáng kể so với celecoxib, p < 0,05

Nghiên cứu so sánh celecoxib so với omeprazol và diclofenac trên bệnh nhân có nguy cơ bị thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp (Nghiên cứu CONDOR).

Trong nghiên cứu tiến cứu, kéo dài 24 tuần ở những bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên hoặc có tiền sử loét dạ dày tá tràng (loại trừ người sử dụng aspirin liều thấp), tỷ lệ phần trăm bệnh nhân gặp phải biến cố tiêu hóa có ý nghĩa về mặt lâm sàng (tiêu chí đánh giá tổng hợp chính) thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng diclofenac SR 75 mg hai lần mỗi ngày kết hợp với omeprazol 20 mg một lần mỗi ngày. Sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng này là do sự giảm hemoglobin (≥ 2 g/ dL) và/ hoặc tỷ lệ hồng cầu (hematocrit) (> 10%) đã biết hoặc phỏng đoán là có nguồn gốc từ đường tiêu hóa. Các kết quả cho từng thành phần của tiêu chí tổng hợp này như sau:

Đối với các thành phần sau đây của tiêu chí đánh giá tổng hợp đã biết, không có biến cố nào ở cả hai nhóm điều trị: tắc nghẽn đường ra của dạ dày; thủng dạ dày tá tràng, ruột non hoặc ruột già; xuất huyết ruột non. Tất cả các biến cố cấu thành tiêu chí đánh giá tổng hợp đã được ban giám định chuyên môn độc lập phán xét và ban giám định này không được biết các thuốc điều trị đã được cho dùng theo phương pháp ngẫu nhiên.

* Trong phân tích tỷ lệ sống còn (time-to-event analysis), sử dụng kỹ thuật bảng thống kê tuổi thọ trung bình, xác suất p < 0,0001 là xác suất của việc so sánh giữa nhóm điều trị bằng celecoxib và nhóm điều trị bằng diclofenac k

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

Viên nang cứng màu trắng đến trắng ngà, trên nang có hoa văn, bên trong chứa bột thuốc đồng nhất.

– Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng. Lượng thuốc hòa tan trong nước sinh tố táo, cháo, sữa chua ổn định tới 6 giờ khi bảo quản trong tủ lạnh (2 – 8°C/ 35°F – 45°F). Không được bảo quản lượng thuốc hòa tan với chuối nghiền nát trong tủ lạnh.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Dược Hậu Giang.