Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên nén chứa:
– Hoạt chất: Everolimus 0.75 mg.
– Tá dược: Hydroxytoluene butyl hóa, magnesi stearat, lactose monohydrat, hypromellose, crospovidone, lactose khan.
2. Công dụng (Chỉ định)
- Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen.
- Certican nên dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid.
3. Cách dùng – Liều dùng
Việc điều trị bằng Certican chỉ nên khởi đầu và duy trì do các thầy thuốc có kinh nghiệm về điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người quyết định việc theo dõi nồng độ everolimus trong máu toàn phần.
Người lớn
Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Certican hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày). Certican nên được dùng một cách hằng định nghĩa là hoặc luôn cùng thức ăn hoặc luôn không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Theo dõi nồng độ thuốc điều trị).
Certican chỉ dùng đường uống.
Nên nuốt nguyên cả viên Certican với một ly nước và không nghiền trước khi dùng. Đối với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên cả viên thì cũng có sẵn Certican dạng viên nén phân tán.
Bệnh nhân đang dùng Certican có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4 – 5 ngày (xem phần Theo dõi thuốc điều trị)
Bệnh nhân da đen
Tần suất của các đợt thải ghép cấp được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần Dược động học). Hiện nạy, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Certican cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65 – 70 tuổi khi so với người trưởng thành trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A), nên giảm liều đến khoảng 2/3 của liều thông thường. Đối với bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm B hoặc C), nên giảm liều đến khoảng 1/2 của liều thông thường. Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi nồng độ thuốc điều trị (xem phần Dược động học).
Theo dõi nồng độ thuốc điều trị
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu – hiệu quả và nồng độ thuốc tồn lưu – độ an toàn, đã ghi nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ≥ 3,0 ng/ml có tỷ lệ thấp hơn về thải ghép cấp được xác định bằng sinh thiết ở cả ghép thận và ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/ml. Giới hạn trên của mức điều trị được khuyến cáo là 8 ng/ml. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/ml. Những mức khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân bị suy gan, trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi chuyển sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán.
Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Certican dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được > 4 – 5 ngày sau khi thay đổi liều dùng trước đây. Vì ciclosporin tương tác với everolimus, nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức là nồng độ đáy (C0) < 50 ng/ml).
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thận
Không nên dùng Certican trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Certican làm cải thiện chức năng thận. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2309, giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu ngay sau khi ghép với nồng độ đáy khuyến cáo trong máu như sau:
Ghép thận: nồng độ đáy mục tiêu khuyến cáo của ciclosporin trong máu
Nồng độ đáy mục tiêu ciclosporin Co (ng/ml) | Tháng thứ 1 | Tháng thư 2-3 | Tháng thứ 4-5 | Tháng thứ 6-12 |
Nhóm Certican | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 |
(Nồng độ được tính ở trên được trình bày trong phần Dược lực)
Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc trên 3 ng/ml.
Có các dữ liệu hạn chế liên quan liều dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/ml, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/ml, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Certican nên được cân nhắc lại.
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim
Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên bắt đầu giảm liều ciclosporin lúc 1 tháng sau khi ghép dù dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu hệ số thanh thải creatinine theo tính toán < 60 ml/phút, cần điều chỉnh chế độ điều trị. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin cần dựa vào kinh nghiệm đạt được trong nghiên cứu 2411 và được xác nhận trong nghiên cứu 2310, trong đó Certican được dung cùng với ciclosporin với nồng độ đáy mục tiêu (CO) của ciclosporin trong máu giảm như sau:
Ghép tim: cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu trong máu được khuyến cáo của ciclosporin
Nồng độ đáy mục tiêu ciclosporin Co (ng/ml) | Tháng thứ 1 | Tháng thư 2-3 | Tháng thứ 4-5 | Tháng thứ 6-12 |
Nhóm Certican | 200-350 | 150-250 | 75-150 | 50-100 |
(Nồng độ được tính ở trên được trình bày trong phần DƯỢC LỰC)
Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái hằng định bằng hoặc trên 3 ng/ml.
Ở bệnh nhân ghép tim, các dữ liệu liên quan đến liều Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin giảm xuống 50 – 100 ng/mL sau 12 tháng còn hạn chế. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp việc giảm nồng độ tồn lưu của ciclosprin, việc tiếp tục dùng Certican cần được xem xét lại.
– Quá liều
Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn).
Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ở người. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cấp tính có thể chấp nhận được.
Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.
4. Chống chỉ định
Chống chỉ định dùng Certican ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.
5. Tác dụng phụ
Tần suất các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây trình bày những biểu hiện quan sát được ở những bệnh nhân dùng Certican kết hợp với ciclosporin và các thuốc corticosteroid ở thử nghiệm ở nhiều trung tâm, ngẫu nhiên, có kiểm chứng. Chúng bao gồm 5 thử nghiệm ở tổng số 2497 bệnh nhân mới ghép thận và 3 thử nghiệm ở tổng số 1531 bệnh nhân mới ghép tim.
Bảng 1 dưới đây gồm các phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (ghép thận và ghép tim). Trừ khi có lưu ý khác, những rối loạn này đã được xác định bởi tỉ lệ tăng ở pha III trong các nghiên cứu so sánh bệnh nhân đang điều trị với phác đồ Certican + ciclosporin với bệnh nhân theo phác đồ ciclosporin mà không điều trị với Certican. Bảng này được soạn theo phân loại cơ quan với tiêu chuẩn của Med DRA.
Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được xác định như sau: rất hay gặp: > 1/10, hay gặp: > 1/100 và < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 và < 1/100, hiếm gặp: > 1/10.000 và < 1/1.000, rất hiểm gặp: < 1/10.000.
Bảng 1 Những phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican.
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng | |
Hay gặp | Nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn và nhiễm nấm, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn đường tiết niệu. |
Ít gặp | Nhiễm khuẩn vết thương. |
Rối loạn máu và hệ bạch huyết | |
Rất hay gặp | Giảm bạch cầu. |
Hay gặp | Giảm tiểu cầu, thiếu máu, bệnh đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tăng urê tán huyết. |
ĺt gặp | Tán huyết, giảm toàn bộ tế bào máu. |
Rối loạn tim | |
ĺt gặp | Tràn dịch màng ngoài tim. |
Rối loạn nội tiết | |
Ít gặp | Thiểu năng tuyến sinh dục ở nam giới (testosterone giảm, FSH và LH tăng). |
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | |
Rất hay gặp | Tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết. |
Hay gặp | Tăng triglyceride huyết, đái tháo đường mới khởi phát. |
Rối loạn mạch | |
Hay gặp | Tăng huyết áp, u nang bạch huyết, bệnh huyết khối tắc nghẽn tĩnh mạch, huyết khối mảnh ghép. |
Hiếm gặp | Viêm mạch hủy bạch cầu (leukocytoclast vasculitis). |
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | |
Rất hay gặp | Tràn dịch màng phổi. |
Hay gặp | Bệnh viêm phổi mô kẽ. |
Ít gặp | Thấm nhập protein phế nang (pulmonary alveolar proteinosis). |
Rối loạn tiêu hóa | |
Hay gặp | Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tụy, nôn, viêm dạ dày/loét miệng. |
Rối loạn gan mật | |
Ít gặp | Viêm gan, rối loạn về gan, vàng da, xét nghiệm chất năng gan bất thường. |
Rối loạn da và mô dưới da | |
Hay gặp | Phù thần kinh mạch, mụn trứng cá, biến chứng ở vết thương do phẫu thuật. |
Ít gặp | Ban. |
Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết | |
Ít gặp | Đau cơ. |
Rối loạn thận và tiết niệu | |
Thường gặp | Protein niệu. |
Ít gặp | Hoại tử ống thận, viêm thận bể thận. |
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú | |
Thường gặp | Rối loạn cương. |
Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | |
Thường gặp | Phù, đau, chậm lành vết thương. |
Ở các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong đó tổng số 2.781 bệnh nhân đang dung Certican (1,5 mg hoặc 3 mg/ngày) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác đã được theo dõi trong it nhất 1 năm, tổng cộng có 2,9% phát triển bệnh lý ác tính, với 1,2% phát triển bệnh lý ác tính ở da và 0,40% phát triển u bạch huyết hoặc bệnh tăng sinh mô bạch huyết.
Các phản ứng phụ xảy ra có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, creatinine huyết thanh tăng thường được thấy hơn ở những bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosperin đủ liều dạng vi nhũ tương so với những bệnh nhân ở nhóm chứng. Tần suất chung của các phản ứng phụ giảm cùng với việc giảm liều ciclosporin dạng vi nhũ tương. Dữ liệu về độ an toàn của Certican trong các thử nghiệm trong đó thuốc được dùng cùng với ciclosporin đã giảm liều tương tự với các dữ liệu đã được mô tả trong 3 nghiên cứu then chốt sử dụng ciclosporin đủ liều, ngoại trừ tăng creatinine ít gặp hơn, giá trị trung bình và trung vị của creatinine huyết thanh thấp hơn trong các nghiên cứu phase lil khác. Đã ghi nhận tỷ lệ nhiễm virus thấp hơn, chủ yếu là nhiễm virus CMV ở bệnh nhân ghép tim và ghép thận và nhiễm BK ở bệnh nhân ghép thận, với chế độ điều trị ức chế miễn dịch dựa trên Certican được khuyến cáo hiện nay.
Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ, làm nghĩ đến viêm trong nhu mô phổi (viêm phổi) và/hoặc xơ hóa không do nhiễm trùng, một số trường hợp đưa đến tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân đang dùng rapamycins và các dẫn xuất của chúng, kể cả Certican. Thông thường tinh trạng này qua đi sau khi ngưng Certican và/hoặc khi sử dụng thêm glucocorticoid.
6. Lưu ý |
– Thận trọng khi sử dụngThuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ. Kiểm soát ức chế miễn dịch Trong các thử nghiệm lâm sàng, Certican đã được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương, basiliximab và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Certican với các thuốc ức chế miễn dịch khác so với những chất này. Certican chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch. Kết hợp với liệu pháp dẫn nhập bằng thymoglobulin Cần thận trọng với việc sử dụng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) như liệu pháp dẫn nhập và chế độ điều trị Certican/ciclosporin/steroid. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở người được ghép tim (nghiên cứu A2310, xem phần Dược lực học), đã quan sát thấy tỉ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng tăng lên trong ba tháng đầu tiên sau khi ghép ở phân nhóm bệnh nhân đã dùng liệu pháp dẫn nhập với globulin thỏ kháng thymocyte kết hợp với Certican, steroid và ciclosporin ở nồng độ máu được khuyến cáo cho việc ghép tim (cao hơn so với ghép thận). Điều này liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở các bệnh nhân phải được nhập viện cùng với cần đến thiết bị hỗ trợ tâm thất trước khi ghép, cho thấy rằng các bệnh nhân này có thể đặc biệt nhạy cảm với ức chế miễn dịch tăng cường. Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội Trên bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Certican, có sự gia tăng nguy cơ nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (vi khuẩn, nấm, virus, động vật đơn bào). Đã có báo cáo về nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican (xem phần Tác dụng phụ). Trong các nhiễm trùng cơ hội mà bệnh nhân điều trị ức chế miễn dịch dễ bị nhiễm có thể kể đến polyomavirus bao gồm bệnh thận liên quan đến virus BK, có thể dẫn đến mất thận ghép và bệnh lý chất trắng não đa ổ tiến triển (PML) liên quan đến virus JC có khả năng gây tử vong. Những nhiễm trùng này thường liên quan với tổng lượng thuốc ức chế miễn dịch sử dụng, cần được chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân ức chế miễn dịch có chức năng thận ghép suy giảm hoặc có các triệu chứng về thần kinh. Trong các thử nghiệm lâm sàng với Certican, kháng sinh dự phòng viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau ghép tạng. Điều trị dự phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) được khuyến cáo trong 3 tháng đầu sau ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có gia tăng nguy cơ nhiễm Cytomegalovirus. Suy gan Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều everolimus ở bệnh nhân bị suy gan (xem phần Cách dùng – Liều dùng). Tương tác với các thuốc ức chế mạnh, chất gây cảm ứng CYP3A4 Không khuyến cáo dùng phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và các chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bất cứ khi nào các chất gây cảm ứng hoặc các chất ức chế CYP3A4 được dùng phối hợp hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tác thuốc). U lympho và các bệnh ác tính khác Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả Certican, có nguy cơ cao về phát triển u lymphô bào hoặc các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ở da (xem phần Tác dụng phụ). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng thuốc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các u tân sinh ở da và nên tránh đến mức thấp nhất việc tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại của mặt trời và sử dụng dẫn xuất chống nắng thích hợp. Tăng lipid máu Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng đồng thời Certican và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglyceride huyết thanh, có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi tình trạng tăng lipid máu và nếu cần, điều trị bằng các thuốc làm giảm lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn kiêng thích hợp (xem phần Tương tác thuốc). Cần xem xét nguy cơ/lợi ích ở những bệnh nhân đã được xác định tăng lipid máu trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm Certican. Tương tự, cần đánh giá nguy cơ/lợi ích của việc tiếp tục điều trị bằng Certican ở những bệnh nhân bị tăng lipid huyết nặng không đáp ứng với thuốc. Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate cần được theo dõi về khả năng xảy ra tiêu cơ vân và/hoặc các tác dụng phụ khác như đã được mô tả trong thông tin kê đơn tương ứng của các thuốc này (xem phần Tương tác thuốc). Phù mạch Certican có liên quan với phù mạch. Trong đa số trường hợp, bệnh nhân được ghi nhận đang dùng thuốc phối hợp là chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Độc tính trên thận Certican phối hợp với ciclosporin đủ liều làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận. Cần giảm liều ciclosporin khi phối hợp với Certican để tránh rối loạn chức năng thận. Theo dõi thường xuyên chức năng thận được khuyến cáo ở tất cả bệnh nhân. Điều chỉnh chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, đặc biệt cần cân nhắc giảm liều ciclosporin ở bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh tăng. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác đã biết có tác dụng có hại trên chức năng thận. Protein niệu Việc sử dụng Certican cùng với ciclosporin ở bệnh nhân mới được ghép thận có liên quan với tăng protein niệu. Nguy cơ này gia tăng với nồng độ everolimus cao hơn trong máu. Ở những bệnh nhân ghép thận có protein niệu mức độ nhẹ trong khi điều trị duy trì thuốc ức chế miễn dịch bao gồm chất ức chế calcineurin (CNI), đã được ghi nhận protein niệu nặng thêm khi thay thế CNI bằng Certican. Đã quan sát thấy khả năng có thể phục hồi được khi ngưng sử dụng Certican và sử dụng lại CN1. Độ an toàn và hiệu quả của việc chuyển đổi từ CNI sang Certican ở những bệnh nhân này chưa được xác định. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi protein niệu. Huyết khối trong thận ghép Gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch và tĩnh mạch thận, dẫn đến mất mảnh ghép, đã được ghi nhận, hầu hết xảy ra trong vòng 30 ngày đầu sau ghép. Biến chứng đối với khả năng lành vết thương Certican cũng giống như các chất ức chế mTOR khác, có thể ảnh hưởng đến quá trình lành vết thương, tăng xuất hiện các biến chứng sau ghép tạng như nứt vết thương, tụ dịch và nhiễm trùng vết thương, có thể cần sự chăm sóc thêm bằng phẫu thuật. U nang bạch huyết là phản ứng phụ đã được ghi nhận thường gặp nhất ở bệnh nhân ghép thận và có xu hướng thường gặp hơn ở bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể cao hơn. Tần suất của tràn dịch màng ngoài tim và tràn dịch màng phổi tăng lên ở bệnh nhân ghép tim. Bệnh vi mạch huyết khối/ban xuất huyết giảm tiều cầu huyết khối/hội chứng tăng urê tán huyết Việc sử dụng đồng thời Certican với một chất ức chế calcineurin (CNI) có thể làm tăng nguy cơ hội chứng tăng urê tán huyết/ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/bệnh vi mạch huyết khối do CNI. Bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi không do nhiễm trùng Cần xem xét chẩn đoán bệnh phổi mô kẽ (ILD) ở những bệnh nhân có các triệu chứng phù hợp với viêm phổi do nhiễm trùng nhưng không đáp ứng với điều trị kháng sinh và ở những bệnh nhân mà các nguyên nhân nhiễm trùng, khối u tân sinh và những nguyên nhân không do thuốc đã được loại trừ qua các thăm dò thích hợp. Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ với Certican đã được ghi nhận, thường hồi phục khi ngưng thuốc, có hoặc không điều trị với glucocorticoid. Tuy nhiên, cũng xảy ra các trường hợp tử vong (xem phần Tác dụng phụ). Đái tháo đường mới khởi phát Certican đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới khởi phát sau khi ghép tạng. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican. Vô sinh ở nam giới Có các báo cáo trong y văn về tình trạng không có tinh trùng và ít tinh trùng có thể phục hồi được ở những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế mTOR. Các nghiên cứu về độc tính tiền lâm sàng đã cho thấy everolimus có thể làm giảm sự sinh tinh trùng, vô sinh ở nam giới phải được xem là một nguy cơ tiềm ẩn của việc điều trị bằng Certican kéo dài. Nguy cơ không dung nạp với các tá dược Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men lactase trầm trọng hoặc bất thường về hấp thu glucose – galactose không nên dùng thuốc này. – Thai kỳ và cho con búThời kỳ mang thai Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính phôi và độc tính đối với thai. Chưa rõ nguy cơ có thế có đối với người. Không nên dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đối với thai. Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các phương pháp ngừa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Certican và dùng đến 8 tuần sau khi ngừng điều trị bằng Certican. Thời kỳ cho con bú Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó đi qua dễ dàng vào sữa của chuột cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nên nuôi con bú. – Khả năng lái xe và vận hành máy mócChưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc. – Tương tác thuốcEverolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Nó còn là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là chất bơm cho sự thoát ra của nhiều thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc PgP. Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các chất ức chế và/hoặc gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự thoát ra của everolimus từ tế bào ruột non và làm tăng nồng độ everolimus trong máu. In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, làm tăng mạnh nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzyme này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng phối hợp với ciclosporin. Ciclosporin (chất ức chế CYP3A4/PgP) Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng phối hợp với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở những người khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương (Neoral) đã làm tăng diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của everolimus là 168% (trong khoảng 46% – 365%), và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 82% (trong khoảng 25% – 158%) khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và cách dùng). Certican chỉ có ảnh hưởng lâm sang nhẹ đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim đang dung ciclosporin dạng vi nhũ tương. Rifampicin (chất gây cảm ứng CYP3A4) Những bệnh nhân khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, sau đó dung một liều đơn Certican đã tăng hệ số thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin. Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP) Dùng liều đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho những người khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như độ phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương đến một mức độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể suy ra đối với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác. Bệnh nhân phải được theo dõi về sự phát triển bệnh tiêu cơ vân và các phản ứng phụ khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các chất ức chế HMG-CoA reductase. Midazolam (cơ chất của CYP3A4A) Trong một nghiên cứu tương tác thuốc chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 người khỏe mạnh nhận được liều đơn 4 mg midazolam đường uống trong giai đoạn 1. Trong giai đoạn 2, họ uổng 10 mg everolimus, 1 lần/ngày trong 5 ngày và liều đơn 4 mg midazolam với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lần (90% Cl; 1,14 – 1,37) và AUCinf tang 1,30 lần (1,22 – 1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus là một chất ức chế yếu của CYP3A4. Các tương tác khác có thể gặp Các chất ức chế trung bình của CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nấm: Fluconazole; các kháng sinh nhóm macrolide: erythromycin; thuốc chẹn kênh calci: Verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: Nelfinavir, indinavir, amprenavir). Các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tang sự chuyển hóa everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu (ví dụ: St.John’s wort (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải ở người (HIV): Efavirenz, nevirapine). Quả bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrome P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng. Sự tiêm chủng Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng và vị vậy sự tiêm chủng trong khi điều trị bằng Certican ít có hiệu quả. Nên tránh sử dụng vacxin sống. |
7. Dược lý
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Hấp thu
Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1 – 2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân ghép tỷ lệ theo liều ở mức liều 0,25 – 15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là 0,90 (0,76 – 1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC).
Tác dụng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương giảm 60% và diện tích dưới đường cong nồng độ của everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ăn giàu chất béo. Để làm giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Certican với thức ăn hoặc luôn dung không có thức ăn.
Phân bố
Tỷ số everolimus trong máu-huyết tương phụ thuộc vào nồng độ ở mức 5 – 5000 ng/nL là 17% – 73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Thể tích phân bố liên quan với giai đoạn cuối (V2/F) ở bệnh nhân ghép thận ởgiai đoạn duy trì là 342 ± 107 L.
Chuyển hóa
Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein. Các đường chuyển hóa chính được nhận biết ở người là mono-hydroxyl hóa và O-dealkyl hóa. 2 chất chuyển hóa chính được hình thành do sự thủy phân lactone vòng. Everolimus là một thành phần chính lưu thông trong máu. Không có chất nào trong hai chất chuyển hóa chính có thể góp phần đáng kể vào hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus.
Bài tiết
Sau khi dùng một liểu đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hầu hết phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân, và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân.
Dược động học ở trạng thái ổn định
Dược động học giống nhau ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim dùng everolimus 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được sau 4 ngày, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2 – 3 lần khi so với sự tồn lưu thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax) xảy ra 1 – 2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình là 11,1 ± 4,6, ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày , Cmax trung bình là 20,3 ± 8 ng/mL, và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình là 75 ± 31 ng.giờ/mL ở liều 0,75 mg 2 lần/ngày và AUC trung bình là 131 ± 59 ng.giờ/mL ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (Cmin) trung bình là 4,1 ± 2,1 ng/mL và ở liều 1,5 mg 2 lần/ngay, Cmin trung bình là 7,1 ± 4,6 ng/mL. Nồng độ everolimus ton lưu vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. Cmin có liên quan đáng kể với AUC, tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trên phân tích dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 L/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân bố chủ yếu (Vc/f) là 110 L (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28 ± 7 giờ.
Suy gan
So với diện tích dưới đường cong (AUC) của everolimus ở những người có chức năng gan bình thường, AUC trung bình của 7 bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A) cao hơn 1,6 lần; diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình ở 2 nhóm gồm 8 bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm B) được nghiên cứu độc lập cao gấp 2,1 và 3,3 lần; AUC trung bình ở 6 bệnh nhân suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C) tăng cao hơn 3,6 lần. Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A) liều dùng nên giảm còn 2/3 liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy gan vừa và nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm B hay C) liều dùng nên giảm còn một nửa liều thông thường. Các điều chỉnh liều hơn nữa nên dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Suy thận
Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thải Creatinine Clcrea = 11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus.
Trẻ em
Hệ số thanh thải đường uống CL/F của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân (1 – 16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92 m2) và cân nặng (11-77 kg). CL/F ở trạng thái ổn định là 10,2 ± 3 L/giờ/m2 và thời gian bán thải là 30 ± 11 giờ. 19 bệnh nhi (1-16 tuổi) mới ghép thận đã dùng Certican dạng viên nén phân tán với liều 0,8 mg/m2 (tối đa 1,5 mg) 2 lần/ngày với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Những bệnh nhi này đạt được AUC của everolimus là 87 ± 27 ng.giờ/mL giống với người lớn dùng 0,75 mg, 2 lần/ngày. Nồng độ đáy (C0) ở trạng thái ổn định là 4,4 ± 1,7 ng/mL.
Người cao tuổi
Sự giảm giới hạn về hệ số thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ở người lớn (mức tuổi đã nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần xem xét điều chỉnh liều.
Chủng tộc
Dựa trên phân tích về dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) về trung bình cao hơn 20% ở bệnh nhân da đen ghép tạng (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Mối liên quan giữa nồng độ thuốc tồn lưu và đáp ứng
Nồng độ đáy (C0) trung bình của everolimus sau khi ghép 6 tháng đầu có liên quan với tỷ lệ thải ghép cấp đã được xác định bằng sinh thiết và với tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim.
Ghép thận | |||||
Nồng độ dáy (C0) (ng/ml) | ≤ 3,4 | 3,5 – 4,5 | 4,6 – 5,7 | 5,8 – 7,7 | 7,8 – 15,0 |
Không bị thải ghép | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
Giảm tiểu cầu (< 100 x 109/l) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
Ghép tim | |||||
Nồng độ dáy (C0) (ng/ml) | ≤ 3,5 | 3,6 – 5,3 | 5,4 – 7,3 | 7,4 – 10,2 | 10,3 – 21,8 |
Không bị thải ghép | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
Giảm tiểu cầu (< 75 x 109/l) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Everolimus, một chất ức chế tín hiệu tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ở loài gặm nhấm và động vật linh trưởng không phải người về ghé cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối vớ tế bào T, vi dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào vốn thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được kích hoạt do sự gắn kết của cá yếu tố tăng trưởng tế bào T vào các thụ thể. Sự ngăn chặn con đường dẫn truyền này deverolimus làm cho các tế bào bị ngừng lại ở giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào.
Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase vốn kích thích bởi yếu tố tăng trưởng bị ức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi là m-TOR), phát hiện này gợi ý là phức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mất chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỳ tế bào gây ra do everolimus.
Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin. Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất.
Tác dụng của everolimus không bị giới hạn ở tế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tang sinh kích thích bởi yếu tố tăng trưởng của tế bào cơ quan tạo huyết và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bào cơ trơn mạchmáu . Sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu kích thích bởi yếu tố tăng trưởng, vốn kích hoạt do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ở chuột cống.
8. Thông tin thêm
– Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.
Tránh ánh sáng và tránh ẩm.
– Quy cách đóng gói
Hộp 6 vỉ x 10 viên nén.
– Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
Novartis Pharma Stein AG.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.