| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên nén Kryxana 200mg Novartis chứa:
| Thành phần | Hàm lượng |
| Ribociclib | 200 mg |
- Ribociclib: dưới dạng Ribociclib succinate, 254,4 mg Ribociclib succinate tương đương với 200mg Ribociclib.
Thành phần tá dược vừa đủ 1 viên:
- Lõi viên nén: Microcrystalline cellulose; hydroxypropylcellulose mức độ thế thấp; crospovidone (Loại A); silica colloidal khan; magnesi stearate.
- Chất bao: Polyvinyl alcohol (thủy phân một phần); titan dioxide (E171); oxyd sắt đen (E172); oxyd sắt đỏ (E172); talc; lecithin (đậu nành) (E322); gôm xanthan.
2. Công dụng (Chỉ định)
Kryxana được chỉ định điều trị cho phụ nữ bị ung thư vú tiến xa tại chỗ hoặc di căn, có thụ thể hormon (HR) dương tính, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người loại 2 (HER2) âm tính phối hợp với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant dưới dạng liệu pháp dựa trên nội tiết bước đầu, hoặc ở những phụ nữ đã được điều trị nội tiết trước đó.
Ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc quanh mãn kinh, nên phối hợp liệu pháp nội tiết với thuốc đồng vận hormon giải phóng hormon hướng hoàng thể (LHRH).
3. Cách dùng – liều dùng
– Cách dùng
Kryxana nên dùng đường uống một lần mỗi ngày cùng hoặc không cùng với thức ăn. Nên uống nguyên cả viên, không nên nhai, nghiền nát hoặc chia viên thuốc trước khi uống. Không nên uống viên thuốc đã bị vỡ, nứt hoặc không còn nguyên vẹn.
– Liều dùng
Điều trị bằng Kryxana nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.
Liều dùng
Liều khuyến cáo của ribociclib là 600mg (3 viên nén bao phim 200mg) một lần mỗi ngày trong 21 ngày liên tiếp, sau đó nghỉ dùng thuốc 7 ngày, hoàn tất một chu kỳ điều trị 28 ngày. Nên tiếp tục điều trị khi vẫn còn ghi nhận được lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.
Kryxana phải được dùng kèm với letrozole 2,5mg hoặc một thuốc ức chế aromatase khác hoặc với fulvestrant 500 mg.
Khi sử dụng Kryxana phối hợp với thuốc ức chế aromatase, thuốc ức chế aromatase phải được uống mỗi lần hàng ngày liên tục trong suốt chu kỳ 28 ngày. Để biết thêm chi tiết, xin tham khảo tờ thông tin sản phẩm của thuốc ức chế aromatase.
Khi sử dụng Kryxana phối hợp với fulvestrant, fulvestrant được dùng tiêm bắp vào ngày thứ 1, 15 và 29 và sau đó một lần mỗi tháng.
Việc điều trị cho phụ nữ tiền mãn kinh và quanh mãn kinh bằng các phối hợp của Kryxana đã được phê duyệt cũng nên bao gồm một thuốc đồng vận LHRH phù hợp với thực hành lâm sàng tại địa phương.
Kryxana có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Nên khuyến khích bệnh nhân dùng thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày, tốt nhất là vào buổi sáng. Nếu bệnh nhân bị nôn sau khi dùng thuốc hoặc quên một liều, không nên dùng liều bổ sung vào ngày đó. Nên dùng liều kế tiếp vào thời điểm thường lệ.
Điều chỉnh liều
Các biến cố bất lợi nghiêm trọng hoặc không dung nạp của thuốc có thể đòi hỏi phải tạm ngưng liều, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Kryxana. Nếu cần phải giảm liều, khuyến cáo giảm liều được liệt kê trong bảng dưới.
Khuyến cáo điều chỉnh liều Kryxana | ||
Liều | Số viên nén 200 mg | |
Liều khởi đầu | 600 mg/ngày | 3 |
Giảm liều lần đầu tiên | 400 mg/ngày | 2 |
Giảm liều lần thứ hai | 200 mg*/ngày | 1 |
* Nếu cần phải giảm liều thêm dưới 200 mg/ngày, ngừng điều trị vĩnh viễn. | ||
Các bảng dưới đây tóm tắt các khuyến cáo về tạm ngưng liều, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Kryxana trong việc xử trí các biến cố bất lợi đặc hiệu của thuốc. Đánh giá lâm sàng của bác sĩ điều trị nên hướng dẫn kế hoạch xử trí theo từng bệnh nhân dựa trên đánh giá lợi ích/nguy cơ của từng cá thể .
Cần thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC) trước khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana. Sau khi bắt đầu điều trị, cần theo dõi công thức máu toàn phần mỗi 2 tuần trong 2 chu kỳ đầu tiên, lúc bắt đầu mỗi 4 chu kỳ tiếp theo, sau đó khi có chỉ định trên lâm sàng.
| Bảng tóm tắt điều chỉnh liều và xử trí – Giảm bạch cầu trung tính | ||||
| Độ 1 hoặc 2* (ANC 1.000/mm3 – ≤ LLN) | Độ 3* (ANC 500 – < 1.000/mm3) | Độ 3* Giảm bạch cầu trung tính có sốt ** | Độ 4* (ANC < 500/mm3) |
Giảm bạch cầu trung tính | Không cần điều chỉnh liều. | Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ 2. Dùng lại Kryxana ở cùng mức liều. Nếu độc tính tái phát ở độ 3, tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ 2, sau đó dùng lại Kryxana và giảm 1 mức liều. | Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ 2. Dùng lại Kryxana và giảm 1 mức liều.
| Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ 2. Dùng lại Kryxana và giảm 1 mức liều.
|
* Định cấp độ theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ chung về biến cố bất lợi thường gặp (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) phiên bản 4.03. ** Giảm bạch cầu trung tính độ 3 kèm 1 cơn sốt > 38,3°C (hoặc trên 38°C trong hơn 1 giờ và/hoặc nhiễm trùng đồng thời). ANC = Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (absolute neutrophil count); LLN = giới hạn dưới của mức bình thường (lower limit of normal). | ||||
Nên tiến hành xét nghiệm chức năng gan (LFT) trước khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana. Sau khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana, theo dõi LFT mỗi 2 tuần trong 2 chu kỳ đầu tiên, lúc bắt đầu mỗi 4 chu kỳ tiếp theo, sau đó khi có chỉ định trên lâm sàng. Nếu quan sát thấy các bất thường ≥ độ 2, khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn.
| Bảng tóm tắt điều chỉnh liều và xử trí – Độc tính đối với gan mật | ||||
Độ 1* (>ULN – 3xULN) | Độ 2* (> 3-5xULN) | Độ 3* (> 5-20xULN) | Độ 4* (> 20xULN) | |
Tăng AST và/hoặc ALT so với lúc ban đầu**, không có tăng bilirubin toàn phần trên 2 lần ULN | Không cần điều chỉnh liều. | Lúc ban đầu < độ 2: Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ ban đầu, sau đó dùng lại Kryxana ở cùng mức liều. Nếu tái phát lại ở độ 2, dùng lại Kryxana ở mức liều tiếp theo thấp hơn. | Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ ban đầu, sau đó dùng lại ở mức liều tiếp theo thấp hơn. Nếu độ 3 tái phát, ngừng điều trị bằng Kryxana. | Ngừng điều trị bằng Kryxana. |
Độ 2 lúc ban đầu: Không tạm ngưng liều. | ||||
Tăng kết hợp AST và/hoặc ALT cùng với tăng bilirubin toàn phần, không có ứ mật | Nếu bệnh nhân phát sinh ALT và/hoặc AST > 3 lần ULN cùng với bilirubin toàn phần > 2 lần ULN bất kể độ ban đầu, ngừng điều trị bằng Kryxana. | |||
* Định cấp độ theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ chung về biến cố bất lợi thường gặp (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) phiên bản 4.03. ** Ban đầu = trước khi bắt đầu điều trị. ULN = giới hạn trên của mức bình thường (upper limit of normal). | ||||
Nên đánh giá điện tâm đồ (ECG) trước khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana. Sau khi bắt đầu điều trị, lặp lại đo điện tâm đồ vào khoảng ngày thứ 14 của chu kỳ đầu tiên và vào lúc bắt đầu của chu kỳ thứ hai, sau đó khi có chỉ định trên lâm sàng. Trong trường hợp kéo dài khoảng QTcF (khoảng QT hiệu chỉnh theo công thức Fridericia) trong khi điều trị, khuyến cáo theo dõi điện tâm đồ thường xuyên hơn.
| Bảng tóm tắt khuyến cáo điều chỉnh liều và xử trí – khoảng QT kéo dài | |
Điện tâm đồ có khoảng QTcF > 480 mili giây (msec) | 1. Tạm ngưng liều Kryxana. 2. Nếu sự kéo dài khoảng QTcF hồi phục về < 481 mili giây, dùng lại Kryxana ở mức liều tiếp theo thấp hơn. 3. Nếu khoảng QTcF ≥ 481 mili giây tái phát, tạm ngưng liều cho đến khi khoảng QTcF hồi phục về < 481 mili giây và sau đó dùng lại Kryxana ở mức liều tiếp theo thấp hơn. |
Điện tâm đồ có khoảng QTcF > 500 mili giây | Nếu khoảng QTcF lớn hơn 500 mili giây, tạm ngưng Kryxana cho đến khi khoảng QTcF < 481 mili giây, sau đó dùng lại Kryxana ở mức liều tiếp theo thấp hơn. Nếu kéo dài khoảng QTcF lớn hơn 500 mili giây hoặc sự thay đổi lớn hơn 60 mili giây so với lúc ban đầu xảy ra kết hợp với xoắn đỉnh (torsade de pointes) hoặc nhịp nhanh thất đa hình hoặc có dấu hiệu/triệu chứng của loạn nhịp nghiêm trọng, ngừng điều trị bằng Kryxana vĩnh viễn. |
Điều chỉnh liều đối với Bệnh phổi mô kẽ (ILD)/Viêm phổi được tóm tắt ở bảng dưới đây:
| Bảng tóm tắt điều chỉnh liều và xử trí – Bệnh phổi mô kẽ (ILD)/viêm phổi | |||
Độ 1* (không có triệu chứng) | Độ 2* (có triệu chứng) | Độ 3 hoặc 4* (nặng) | |
Bệnh phổi mô kẽ (ILD)/viêm phổi. | Không cần điều chỉnh liều. Bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi khi có chỉ định lâm sàng. | Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ 1, sau đó dùng lại Kryxana ở mức liều tiếp theo thấp hơn**. | Ngừng điều trị bằng Kryxana. |
* Định cấp độ theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ chung về biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) phiên bản 4.03 ** Nên thực hiện đánh giá lợi ích-nguy cơ trên từng bệnh nhân khi xem xét dùng lại Kryxana ILD = Bệnh phổi mô kẽ (interstitial lung disease) | |||
Đối với các độc tính khác, khuyến cáo điều chỉnh liều và xử trí như sau:
| Bảng tóm tắt điều chỉnh liều và xử trí – Các độc tính khác* | |||
Các độc tính khác | Độ 1 hoặc 2** | Độ 3** | Độ 4** |
Không cần điều chỉnh liều. Bắt đầu điều trị nội khoa thích hợp và theo dõi khi được chỉ định trên lâm sàng. | Tạm ngưng liều cho đến khi hồi phục về ≤ độ 1, sau đó dùng lại Kryxana ở cùng mức liều. Nếu độ 3 tái phát, dùng lại Kryxana ở mức liều tiếp theo thấp hơn. | Ngừng điều trị bằng Kryxana. | |
* Ngoại trừ giảm bạch cầu trung tính, độc tính đối với gan, kéo dài khoảng QT và bệnh phổi mô kẽ (ILD)/viêm phổi. ** Định cấp độ theo Tiêu chuẩn Thuật ngữ chung về biến cố bất lợi thường gặp (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) phiên bản 4.03. | |||
Để biết các hướng dẫn chỉnh liều và các thông tin an toàn liên quan khác trong trường hợp độc tính, xin tham khảo tờ thông tin sản phẩm của thuốc ức chế aromatase dùng đồng thời, fulvestrant hoặc thuốc đồng vận LHRH.
Điều chỉnh liều đối với việc sử dụng Kryxana với thuốc ức chế mạnh CYP3A
Nên tránh dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và nên xem xét một thuốc dùng đồng thời thay thế có khả năng ức chế CYP3A4 ít hơn. Nếu bệnh nhân phải dùng đồng thời một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ribociclib, nên giảm liều Kryxana còn 400 mg một lần mỗi ngày.
Ở những bệnh nhân đã giảm liều ribociclib còn 400 mg mỗi ngày và ở những người bắt buộc phải bắt đầu điều trị kết hợp với thuốc ức chế mạnh CYP3A4, nên giảm liều thêm còn 200 mg.
Ở những bệnh nhân đã giảm liều ribociclib còn 200 mg mỗi ngày và ở những bệnh nhân bắt buộc phải bắt đầu điều trị kết hợp với thuốc ức chế mạnh CYP3A4, nên tạm ngưng điều trị bằng Kryxana.
Do có sự thay đổi giữa các bệnh nhân, việc điều chỉnh liều khuyến cáo có thể không tối ưu ở tất cả các bệnh nhân, do đó khuyến cáo theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu về độc tính. Nếu ngừng thuốc ức chế mạnh, nên thay đổi liều Kryxana thành liều được dùng trước khi bắt đầu thuốc ức chế mạnh CYP3A4 sau ít nhất 5 chu kỳ bán hủy của thuốc ức chế mạnh CYP3A4.
– Đối tượng đặc biệt
Suy thận
Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Nên dùng liều khởi đầu 200 mg ở bệnh nhân suy thận nặng, Kryxana chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư vú bị suy thận nặng.
Suy gan
Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A).
Những bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh loại B) và suy gan nặng (Child Pugh loại C) có thể tăng nồng độ ribociclib (ít hơn 2 lần) và khuyến cáo dùng liều khởi đầu Kryxana 400 mg một lần mỗi ngày.
Bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Kryxana ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.
Bệnh nhân cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi.
4. Chống chỉ định
Thuốc Kryxana chống chỉ định trong trường hợp:
- Quá mẫn với hoạt chất hoặc với đậu phộng (lạc), đậu nành hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
5. Tác dụng phụ
Tóm tắt hồ sơ về an toàn
Các phản ứng bất lợi (ADR) thường gặp nhất và ADR độ 3/4 thường gặp nhất (được báo cáo với tần suất tương ứng ≥ 20% và ≥ 2%) trong bộ dữ liệu gộp mà tần suất ở nhóm dùng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào vượt quá tần suất ở nhóm dùng giả dược cộng với bất kỳ phối hợp nào lần lượt là nhiễm khuẩn, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, nhức đầu, ho, buồn nôn, mệt mỏi, tiêu chảy, nôn, táo bón, rụng tóc, phát ban, nhiễm khuẩn, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, xét nghiệm chức năng gan bất thường, giảm bạch cầu lympho, giảm phosphat máu và nôn.
Giảm liều do các biến cố bất lợi, vì bất kỳ nguyên nhân gì, đã xảy ra ở 37,3% bệnh nhân dùng Kryxana trong các nghiên cứu lâm sàng pha III bất kể sự phối hợp và ngừng điều trị vĩnh viễn đã
được báo cáo ở 7,0% bệnh nhân dùng Kryxana và bất kỳ sự phối hợp nào trong các nghiên cứu lâm sàng pha III.
Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi
Đánh giá độ an toàn tổng thể của Kryxana dựa trên bộ dữ liệu gộp từ 1.065 bệnh nhân đã dùng Kryxana phối hợp với liệu pháp nội tiết (N = 582 phối hợp với thuốc ức chế aromatase và N = 483 phối hợp với fulvestrant) và được đưa vào các nghiên cứu lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược (MONALEESA-2, phân nhóm dùng NSAI của MONALEESA-7 và MONALEESA-3) trong ung thư vú tiến triển hoặc di căn có thụ thể hormon (HR) dương tính, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2) âm tính. Các phản ứng bất lợi được phát hiện thêm trong giai đoạn hậu mãi.
Thời gian trung vị sử dụng điều trị bằng Kryxana trong bộ dữ liệu gộp của các nghiên cứu pha III là 21,7 tháng, với 61,7% bệnh nhân sử dụng ≥ 12 tháng.
Các phản ứng bất lợi của thuốc từ các nghiên cứu pha III (Bảng 7) được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi của thuốc được sắp xếp theo thứ tự tần suất, các phản ứng thường gặp nhất được liệt kê trước. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng bất lợi của thuốc được dựa trên quy ước sau đây (CIOMS III): rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); và không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).
Phản ứng bất lợi của thuốc | Tần suất |
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | |
Nhiễm khuẩn1 | Rất thường gặp |
Rối loạn máu và hệ bạch huyết | |
Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu lympho | Rất thường gặp |
Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính có sốt | Thường gặp |
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | |
Giảm ngon miệng | Rất thường gặp |
Giảm calci máu, giảm kali máu, giảm phosphat máu | Thường gặp |
Rối loạn hệ thần kinh | |
Nhức đầu, choáng váng | Rất thường gặp |
Chóng mặt | Thường gặp |
Rối loạn mắt | |
Tăng chảy nước mắt, khô mắt | Thường gặp |
Rối loạn tim | |
Ngất | Thường gặp |
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | |
Khó thở, ho | Rất thường gặp |
Rối loạn tiêu hóa | |
Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, táo bón, viêm miệng, đau bụng2, khó tiêu | Rất thường gặp |
Loạn vị giác | Thường gặp |
Rối loạn gan mật | |
Độc tính đối với gan3 | Thường gặp |
Rối loạn da và mô dưới da | |
Rụng tóc, phát ban4, ngứa | Rất thường gặp |
Ban đỏ, da khô, bệnh bạch biến | Thường gặp |
Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN)* | Không rõ |
Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết | |
Đau lưng | Rất thường gặp |
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | |
Mệt mỏi, phù ngoại biên, suy nhược, sốt | Rất thường gặp |
Khô miệng, đau miệng-họng | Thường gặp |
Xét nghiệm | |
Bất thường xét nghiệm chức năng gan5 | Rất thường gặp |
Tăng creatinine máu, giảm cân, khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ | Thường gặp |
1 Nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm dạ dày ruột, nhiễm khuẩn (<1%). 2 Đau bụng: đau bụng, đau vùng bụng trên. 3 Độc tính đối với gan: tổn thương gan, tổn thương gan do thuốc (< 1%), độc tính đối với gan, suy gan, viêm gan tự miễn (trường hợp duy nhất). 4 Ban: ban, ban dát sần, ban ngứa. 5 Bất thường xét nghiệm chức năng gan: tăng ALT, tăng AST, tăng bilirubin máu. * Các phản ứng bất lợi được báo cáo trong kinh nghiệm hậu mãi. Những phản ứng này thu được từ các báo cáo tự phát, không phải luôn luôn có thể có thể thiết lập tần suất đáng tin cậy hoặc mối quan hệ nhân quả với việc dùng thuốc. | |
Mô tả các phản ứng bất lợi của thuốc chọn lọc
Giảm bạch cầu trung tính
Giảm bạch cầu trung tính là phản ứng bất lợi của thuốc thường gặp nhất được báo cáo (73,7%) và số lượng bạch cầu trung tính giảm độ 3 hoặc 4 (dựa trên kết quả xét nghiệm) đã được báo cáo ở 58,6% bệnh nhân dùng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào trong các nghiên cứu pha III.
Trong số những bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính độ 2, 3 hoặc 4, thời gian trung vị đến khi khởi phát là 16 ngày, đối với những bệnh nhân đã có một biến cố. Thời gian trung vị đến khi hồi phục ≥ độ 3 (đến bình thường hóa hoặc < độ 3) là 12 ngày ở nhóm điều trị bằng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào sau khi tạm ngưng liều và/hoặc giảm liều và/hoặc ngừng điều trị. Giảm bạch cầu trung tính có sốt đã được báo cáo ở khoảng 1,4% bệnh nhân dùng Kryxana trong nghiên cứu pha III. Cần hướng dẫn bệnh nhân báo cáo bất kỳ trường hợp sốt nào ngay lập tức.
Dựa trên mức độ nặng, giảm bạch cầu trung tính được xử trí bằng cách theo dõi xét nghiệm, tạm ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều. Việc ngừng điều trị do giảm bạch cầu trung bình là thấp (0,8%).
Độc tính đối với gan mật
Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, các biến cố độc tính đối với gan mật đã xảy ra với một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn ở nhóm dùng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào so với nhóm dùng giả dược cộng với bất kỳ phối hợp nào (theo thứ tự là 23,2% so với 16,5%), với các biến cố bất lợi độ 3/4 nhiều hơn được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào (theo thứ tự là 11,4% so với 5,4%). Tăng transaminase đã được quan sát thấy. Tăng ALT độ 3 hoặc 4 (9,7% so với 1,5%) và tăng AST độ 3 hoặc 4 (6,7% so với 2,1%) đã được báo cáo theo thứ tự ở nhóm dùng Kryxana và nhóm dùng giả dược. Tăng đồng thời ALT hoặc AST cao hơn gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và bilirubin toàn phần cao hơn gấp 2 lần giới hạn trên của mức bình thường, với phosphatase kiềm bình thường, nếu không có ứ mật xảy ra ở 6 bệnh nhân (4 bệnh nhân trong nghiên cứu A2301 [MONALEESA-2], có nồng độ hồi phục về mức bình thường trong vòng 154 ngày và 2 bệnh nhân trong nghiên cứu F2301 [MONALEESA 3], có nồng độ hồi phục về mức bình thường sau 121 ngày và 532 ngày, sau khi ngừng sử dụng Kryxana). Không có trường hợp nào được báo cáo trong nghiên cứu E2301 (MONALEESA-7).
Tạm ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều do các biến cố độc tính đối với gan mật đã được báo cáo ở 10,4% bệnh nhân điều trị bằng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào, chủ yếu là do tăng ALT (6,9%) và/hoặc tăng AST (6,1%). Ngừng điều trị bằng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào do bất thường xét nghiệm chức năng gan hoặc độc tính đối với gan mật đã xảy ra theo thứ tự ở 2,3% và 0,4% bệnh nhân.
Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, 83,2% bệnh nhân (89/107) có các biến cố tăng ALT hoặc AST độ 3 hoặc 4 xảy ra trong 6 tháng đầu điều trị. Trong số những bệnh nhân có tăng ALT/AST độ 3 hoặc 4, thời gian trung vị đến khi khởi phát là 85 ngày đối với nhóm điều trị bằng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào. Thời gian trung vị đến khi thoái lui (đến bình thường hóa hoặc ≤ độ 2) là 22 ngày ở nhóm dùng Kryxana cộng với bất kỳ phối hợp nào.
Kéo dài khoảng QT
Trong nghiên cứu E2301 (MONALEESA-7), tăng khoảng QTcF trung bình đã được quan sát thấy so với ban đầu cao hơn khoảng 10 mili giây ở phân nhóm dùng tamoxifen cộng với giả dược so với phân nhóm dùng NSAI cộng với giả dược, cho thấy tamoxifen dùng đơn độc có tác dụng kéo dài khoảng QTcF, có thể góp phần vào giá trị khoảng QTcF đã được quan sát thấy ở nhóm dùng Kryxana cộng với tamoxifen. Ở nhóm dùng giả dược, tăng khoảng QTcF > 60 mili giây so với ban đầu xảy ra ở 6/90 bệnh nhân (6,7%) dùng tamoxifen và không có bệnh nhân nào dùng NSAI. Tăng khoảng QTcF > 60 mili giây so với ban đầu đã được quan sát thấy ở 14/87 bệnh nhân (16,1%) dùng Kryxana cộng với tamoxifen và ở 18/245 bệnh nhân (7,3%) dùng Kryxana cộng với NSAI. Không khuyến cáo sử dụng Kryxana phối hợp với tamoxifen.
Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, 8,4% bệnh nhân ở nhóm dùng Kryxana cộng với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant và 3,2% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược cộng với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant đã có ít nhất một biến cố kéo dài khoảng QT (bao gồm kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ và ngất). Xem xét dữ liệu điện tâm đồ đã cho thấy 14 bệnh nhân (1,3%) có giá trị khoảng QTcF > 500 mili giây sau lúc ban đầu và 59 bệnh nhân (5,6%) tăng > 60 mili giây so với ban đầu về khoảng QTcF. Không có trường hợp nào được báo cáo về xoắn đỉnh (torsade de pointes). Tạm ngưng liều/điều chỉnh liều đã được báo cáo ở 2,3% bệnh nhân điều trị bằng Kryxana cộng với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant do kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ và ngất.
Phân tích dữ liệu điện tâm đồ đã cho thấy 52 bệnh nhân (4,9%) và 11 bệnh nhân (1,4%) có ít nhất một giá trị khoảng QTcF > 480 mili giây sau lúc ban đầu theo thứ tự đối với nhóm dùng Kryxana cộng với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant và nhóm dùng giả dược cộng với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant. Trong số các bệnh nhân có khoảng QTcF kéo dài > 480 mili giây, thời gian trung vị đến khi khởi phát là 15 ngày bất kể sự phối hợp và những thay đổi này có hồi phục khi tạm ngưng liều và/hoặc giảm liều.
Bệnh nhân suy thận
Trong ba nghiên cứu then chốt, 341 bệnh nhân suy thận nhẹ và 97 bệnh nhân suy thận trung bình được điều trị bằng ribociclib. Không có bệnh nhân suy thận nặng nào được ghi danh. Có mối tương quan giữa mức độ suy thận lúc ban đầu và giá trị creatinine máu trong quá trình điều trị. Tỷ lệ kéo dài khoảng QT và giảm tiểu cầu tăng nhẹ ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Để theo dõi và các khuyến cáo điều chỉnh liều đối với những độc tính này, xem phần “Cách dùng – Liều lượng” và “Thận trọng khi sử dụng”.
6. Lưu ý |
– Thận trọng khi sử dụngDi căn tạng rầm rộ Hiệu quả và độ an toàn của ribociclib chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh nội tạng nặng. Giảm bạch cầu trung tính Dựa trên mức độ nặng của giảm bạch cầu trung tính, điều trị bằng Kryxana có thể phải bị tạm ngưng, giảm liều hoặc ngừng điều trị như được mô tả trong phần “Liều dùng”. Độc tính đối với gan mật Nên tiến hành xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana. Sau khi bắt đầu điều trị, cần theo dõi chức năng gan. Dựa trên mức độ nặng của sự tăng transaminase, có thể cần phải tạm ngưng liều, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Kryxana như mô tả trong “Liều dùng”. Khuyến cáo đối với những bệnh nhân có AST/ALT tăng ≥ độ 3 lúc ban đầu chưa được thiết lập. Kéo dài khoảng QT Trong nghiên cứu E2301 (MONALEESA-7), sự tăng khoảng QTcF > 60 mili giây so với ban đầu đã được quan sát thấy ở 14/87 bệnh nhân (16,1%) dùng Kryxana cộng với tamoxifen và ở 18/245 bệnh nhân (7,3%) dùng Kryxana cộng với thuốc ức chế aromatase không steroid (NSAI). Không khuyến cáo dùng Kryxana phối hợp với tamoxifen. Cần đánh giá điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị. Chỉ nên bắt đầu điều trị bằng Kryxana ở những bệnh nhân có giá trị khoảng QTcF thấp hơn 450 mili giây. Nên lặp lại đo điện tâm đồ vào khoảng ngày thứ 14 của chu kỳ đầu tiên và vào lúc bắt đầu chu kỳ thứ hai, sau đó khi được chỉ định trên lâm sàng. Nên tiến hành theo dõi thích hợp các chất điện giải trong huyết thanh (bao gồm kali, calci, phospho và magnesi) trước khi bắt đầu điều trị, vào lúc bắt đầu 6 chu kỳ đầu tiên và sau đó khi được chỉ định trên lâm sàng. Bất kỳ sự bất thường nào nên được điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana và trong khi điều trị bằng Kryxana. Nên tránh dùng Kryxana ở những bệnh nhân đã có hoặc đang có nguy cơ đáng kể phát sinh khoảng QTc kéo dài, bao gồm những bệnh nhân có:
Nên tránh dùng Kryxana với các thuốc đã biết kéo dài khoảng QTc và/hoặc ức chế mạnh CYP3A4 vì có thể dẫn đến kéo dài khoảng QTc có ý nghĩa lâm sàng. Nếu không thể tránh được việc điều trị bằng thuốc ức chế mạnh CYP3A4, nên giảm liều xuống 400 mg một lần mỗi ngày. Dựa trên sự kéo dài khoảng QT được quan sát thấy trong khi điều trị, có thể cần phải tạm ngưng liều, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Kryxana như mô tả trong “Liều dùng”. Phản ứng da nghiêm trọng Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) đã được báo cáo với điều trị bằng Kryxana. Nếu xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý các phản ứng da nghiêm trọng (ví dụ phát ban da lan rộng tiến triển, thường có bóng nước hoặc tổn thương niêm mạc), phải ngừng điều trị bằng Kryxana ngay lập tức. Bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi Bệnh phổi mô kẽ (ILD)/viêm phổi đã được báo cáo với thuốc ức chế CDK4/6 bao gồm Kryxana. Trong 3 nghiên cứu lâm sàng pha III (MONALEESA-2 [A2301], MONALEESA-7 [E2301-NSAI] và MONALEESA-3 [F2301]), bệnh phổi mô kẽ (bất kỳ cấp độ là 0,3%, bao gồm độ 3 là 0,1%) đã được báo cáo ở nhóm điều trị bằng Kryxana, không có trường hợp nào ở nhóm điều trị bằng giả dược. Viêm phổi đã được báo cáo ở cả nhóm điều trị bằng Kryxana và nhóm điều trị bằng giả dược (bất kỳ cấp độ là 0,4%, không có độ 3 hoặc 4 ở cả hai nhóm điều trị). Dựa trên mức độ nặng của bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi, có thể gây tử vong, có thể cần phải tạm ngưng liều, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Kryxana như được mô tả trong “Liều dùng”. Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi là biểu hiện của bệnh phổi mô kẽ (ILD)/viêm phổi có thể bao gồm thiếu oxy, ho, khó thở và việc điều chỉnh liều nên được xử trí theo “Liều dùng”. Tăng creatinin máu Ribociclib có thể gây tăng creatinin máu vì là chất ức chế chất vận chuyển ở thận, chất vận chuyển cation hữu cơ 2 (OCT2) và multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1), có liên quan đến sự bài tiết chủ động của creatinin từ các ống lượn gần. Trong trường hợp tăng creatinin máu khi đang điều trị, khuyến cáo nên đánh giá thêm chức năng thận để loại trừ suy thận. Cơ chất của CYP3A4 Ribociclib là thuốc ức chế mạnh CYP3A4 ở liều 600 mg và thuốc ức chế trung bình CYP3A4 ở liều 400 mg. Vì vậy, ribociclib có thể tương tác với các thuốc được chuyển hóa qua CYP3A4, có thể dẫn đến tăng nồng độ cơ chất của CYP3A4 trong huyết thanh. Khuyến cáo nên thận trọng trong trường hợp dùng đồng thời với các cơ chất của CYP3A4 nhạy cảm có chỉ số điều trị hẹp và nên tham khảo tờ thông tin sản phẩm của thuốc khác để biết các khuyến cáo về việc dùng kết hợp với thuốc ức chế CYP3A4. Suy thận Liều khởi đầu khuyến cáo 200 mg cho bệnh nhân suy thận nặng được ước tính nhằm làm giảm thấp hơn khoảng 45% sự phơi nhiễm so với liều khởi đầu tiêu chuẩn ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Hiệu quả ở liều khởi đầu này chưa được nghiên cứu. Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận nặng và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm độc. Phụ nữ có khả năng mang thai Nên khuyên phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong khi dùng Kryxana và trong ít nhất 21 ngày sau liều cuối cùng. Lecithin đậu nành Kryxana chứa lecithin đậu nành. Những bệnh nhân quá mẫn với đậu phộng (lạc) hoặc đậu nành không nên dùng Kryxana. – Phụ nữ có khả năng mang thai, có thai, cho con bú và khả năng sinh sảnPhụ nữ có khả năng mang thai/Tránh thai Cần xác minh tình trạng mang thai trước khi bắt đầu điều trị bằng Kryxana. Phụ nữ có khả năng mang thai đang dùng Kryxana nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả (ví dụ: biện pháp tránh thai rào cản kép) trong khi điều trị và trong ít nhất 21 ngày sau khi ngừng điều trị bằng Kryxana. Phụ nữ có thai Không có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai. Dựa trên những phát hiện ở động vật, ribociclib có thể gây hại cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Không khuyến cáo dùng Kryxana trong thai kỳ và ở phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng biện pháp tránh thai. Cho con bú Chưa rõ liệu ribociclib có hiện diện trong sữa mẹ hay không. Không có dữ liệu về ảnh hưởng của ribociclib đối với trẻ bú sữa mẹ hoặc ảnh hưởng của ribociclib đối với sự tạo sữa. Ribociclib và các chất chuyển hóa của nó dễ dàng truyền vào sữa của chuột cống cho con bú. Bệnh nhân đang dùng Kryxana không nên cho con bú ít nhất 21 ngày sau liều cuối cùng. Khả năng sinh sản Không có dữ liệu lâm sàng về ảnh hưởng của ribociclib đối với khả năng sinh sản. Dựa trên các nghiên cứu ở động vật, ribociclib có thể làm suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới có khả năng sinh sản. – Khả năng lái xe và vận hành máy mócKryxana có thể có ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Nên khuyên bệnh nhân cẩn thận khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong trường hợp họ cảm thấy mệt mỏi, choáng váng hoặc chóng mặt trong khi điều trị bằng Kryxana. – Tương tác thuốcCác chất có thể làm tăng nồng độ ribociclib trong huyết tương Ribociclib chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4. Do đó, các thuốc có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của enzym CYP3A4 có thể làm thay đổi dược động học của ribociclib. Dùng đồng thời ritonavir là thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (100 mg, 2 lần/ngày trong 14 ngày) với liều đơn ribociclib 400 mg làm tăng nồng độ ribociclib (AUCinf) gấp 3,2 lần và nồng độ đỉnh (Cmax) gấp 1,7 lần ở các đối tượng khỏe mạnh so với một liều đơn ribociclib 400 mg dùng đơn độc. Cmax của LEQ803 (chất chuyển hóa nổi bật của ribociclib chiếm dưới 10% nồng độ của thuốc ban đầu) giảm 96% và AUClast của LEQ803 giảm 98%. Phải tránh dùng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, bao gồm nhưng không giới hạn với các thuốc sau: clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil và voriconazole. Nên xem xét dùng các thuốc đồng thời thay thế có khả năng ức chế CYP3A ít hơn và cần theo dõi bệnh nhân về các phản ứng bất lợi liên quan đến ribociclib. Nếu không thể tránh dùng đồng thời Kryxana với thuốc ức chế mạnh CYP3A4, nên giảm liều Kryxana như được mô tả trong phần “Liều dùng”. Tuy nhiên, không có dữ liệu lâm sàng với việc điều chỉnh liều này. Do sự thay đổi giữa các bệnh nhân, việc điều chỉnh liều khuyến cáo có thể không tối ưu ở tất cả các bệnh nhân, do đó nên theo dõi chặt chẽ các biến cố bất lợi liên quan đến ribociclib. Trong trường hợp độc tính liên quan đến ribociclib, nên điều chỉnh liều hoặc tạm ngưng điều trị cho đến khi độc tính được giải quyết. Nếu ngừng thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và sau ít nhất 5 chu kỳ bán rã của thuốc ức chế CYP3A4 (tham khảo thông tin thuốc của thuốc ức chế CYP3A4 về vấn đề này), nên dùng lại Kryxana với cùng liều đã sử dụng trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A4. Các mô phỏng dược động học dựa vào sinh lý cho thấy liều ribociclib 600 mg, thuốc ức chế trung bình CYP3A4 (erythromycin) có thể làm tăng Cmax của ribociclib ở trạng thái ổn định 1,2 lần và AUC (diện tích dưới đường cong) của ribociclib ở trạng thái ổn định 1,3 lần. Đối với những bệnh nhân đã giảm liều ribociclib xuống 400 mg một lần mỗi ngày, sự tăng nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) ở trạng thái ổn định được ước tính theo thứ tự là gấp 1,4 lần và 2,1 lần. Tác dụng ở liều 200 mg một lần mỗi ngày được dự đoán theo thứ tự là gấp 1,7 lần và 2,8 lần. Không cần điều chỉnh liều ribociclib khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế nhẹ hoặc trung bình CYP3A4. Tuy nhiên, khuyến cáo nên theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến ribociclib. Cần chỉ dẫn bệnh nhân tránh dùng bưởi hoặc nước bưởi. Những loại này đã được biết là ức chế enzym cytochrome CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ ribociclib. Các chất có thể làm giảm nồng độ ribociclib trong huyết tương Dùng đồng thời rifampicin là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (600 mg/ngày trong 14 ngày) với một liều đơn ribociclib 600 mg làm giảm AUCinf của ribociclib 89% và Cmax của ribociclib 81% so với một liều đơn ribociclib 600 mg dùng đơn độc ở các đối tượng khỏe mạnh. Cmax của LEQ803 tăng 1,7 lần và AUCinf của LEQ803 giảm 27%. Vì vậy dùng đồng thời thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 có thể dẫn đến giảm nồng độ và do đó có nguy cơ thiếu hiệu quả. Nên tránh dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4, bao gồm nhưng không giới hạn với phenytoin, rifampicin, carbamazepine và St John’s Wort (Hypericum perforatum). Nên xem xét dùng một thuốc đồng thời thay thế không có hoặc có rất ít khả năng gây cảm ứng CYP3A4. Ảnh hưởng của thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4 đối với nồng độ ribociclib chưa được nghiên cứu. Các mô phỏng dược động học dựa trên sinh lý cho thấy rằng một thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4 (efavirenz) có thể làm giảm Cmax và AUC của ribociclib ở trạng thái ổn định theo thứ tự là 51% và 70%. Do đó, việc sử dụng đồng thời với thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4 có thể dẫn đến giảm nồng độ và do đó có nguy cơ làm giảm hiệu quả, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng ribociclib ở liều 400 mg hoặc 200 mg một lần mỗi ngày. Các chất có thể có thay đổi nồng độ trong huyết tương bởi Kryxana Ribociclib là thuốc ức chế trung bình đến ức chế mạnh CYP3A4 và có thể tương tác với các cơ chất của thuốc được chuyển hóa qua CYP3A4, có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết thanh của thuốc được sử dụng đồng thời. Dùng đồng thời midazolam (cơ chất của CYP3A4) với nhiều liều Kryxana (400 mg) làm tăng nồng độ của midazolam 280% (3,80 lần) ở các đối tượng khỏe mạnh so với dùng midazolam đơn độc. Các mô phỏng sử dụng mô hình dược động học dựa vào sinh lý cho rằng Kryxana được dùng ở liều 600 mg có ý nghĩa lâm sàng được dự kiến sẽ làm tăng AUC của midazolam 5,2 lần. Do đó, nói chung, khi ribociclib được dùng đồng thời với các thuốc khác, phải tham khảo tờ thông tin sản phẩm của thuốc khác để biết khuyến cáo về việc dùng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4. Khuyến cáo nên thận trọng trong trường hợp dùng đồng thời với các cơ chất của CYP3A4 nhạy cảm có chỉ số điều trị hẹp. Có thể cần phải giảm liều của một cơ chất của CYP3A4 nhạy cảm có chỉ số điều trị hẹp bao gồm nhưng không giới hạn với alfentanil, ciclosporin, everolimus, fentanyl, sirolimus và tacrolimus vì ribociclib có thể làm tăng nồng độ của chúng. Cần tránh dùng đồng thời ribociclib ở liều 600 mg với các cơ chất của CYP3A4 sau: alfuzosin, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quetiapine, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam. Dùng đồng thời caffeine (cơ chất của CYP1A2) với nhiều liều Kryxana (400 mg) làm tăng nồng độ caffeine 20% (1,20 lần) ở các đối tượng khỏe mạnh so với dùng caffeine đơn độc. Ở liều 600 mg có ý nghĩa lâm sàng, các mô phỏng sử dụng mô hình dược động học dựa vào sinh lý dự đoán chỉ có tác dụng ức chế yếu của ribociclib trên cơ chất của CYP1A2 (tăng AUC < 2 lần). Các chất là cơ chất của chất vận chuyển Các đánh giá in vitro chỉ ra rằng ribociclib có khả năng ức chế hoạt tính của các chất vận chuyển thuốc P-gp (P-glycoprotein), BCRP (protein kháng ung thư vú – breast cancer resistance protein), OATP (polypeptide vận chuyển anion hữu cơ – organic anion transporting polypeptide) 1B1/1B3, OCT (chất vận chuyển cation hữu cơ – organic cation transporter) 1, OCT2, MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), và BSEP (bơm bài xuất muối mật – bile salt export pump). Cần thận trọng và theo dõi độc tính trong khi điều trị đồng thời với các cơ chất nhạy cảm của các chất vận chuyển này có chỉ số điều trị hẹp, bao gồm nhưng không giới hạn với digoxin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin và metformin. Tương tác thuốc – Thức ăn Kryxana có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Các thuốc làm tăng pH dạ dày Ribociclib cho thấy độ hòa tan cao ở pH ≤ 4,5 và trong môi trường liên quan đến sinh học (ở pH 5,0 và 6,5). Dùng đồng thời ribociclib với các thuốc làm tăng pH dạ dày đã không được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng; tuy nhiên không quan sát thấy sự hấp thu ribociclib bị thay đổi trong phân tích dược động học quần thể và phân tích dược động học không liên quan đến mô hình. Tương tác thuốc – thuốc giữa ribociclib và letrozole Dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân ung thư vú và phân tích dược động học quần thể cho thấy không có sự tương tác giữa ribociclib và letrozole sau khi dùng đồng thời các thuốc này. Tương tác thuốc – thuốc giữa ribociclib và anastrozole Dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân ung thư vú cho thấy không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa ribociclib và anastrozole sau khi dùng đồng thời các thuốc này. Tương tác thuốc – thuốc giữa ribociclib và fulvestrant Dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân ung thư vú cho thấy fulvestrant không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với nồng độ ribociclib sau khi dùng đồng thời các thuốc này. Tương tác thuốc – thuốc giữa ribociclib và tamoxifen Dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân ung thư vú cho thấy nồng độ tamoxifen đã tăng gấp khoảng 2 lần sau khi sử dụng đồng thời ribociclib và tamoxifen. Tương tác thuốc – thuốc giữa ribociclib và thuốc tránh thai đường uống Các nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc giữa ribociclib và thuốc tránh thai đường uống chưa được thực hiện. Các tương tác thuốc được dự kiến Thuốc chống loạn nhịp và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT Nên tránh dùng đồng thời Kryxana với các thuốc đã biết có khả năng kéo dài khoảng QT như thuốc chống loạn nhịp (bao gồm nhưng không giới hạn với amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine và sotalol) và các thuốc khác đã biết làm kéo dài khoảng QT (bao gồm nhưng không giới hạn với chloroquine, halofantrine, clarithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, azithromycin, haloperidol, methadone, moxifloxacin, bepridil, pimozide và ondansetron tiêm tĩnh mạch). Kryxana cũng không được khuyến cáo sử dụng phối hợp với tamoxifen. |
7. Dược lý
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Dược động học của ribociclib đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân ung thư tiến xa sau khi dùng liều uống mỗi ngày từ 50 mg đến 1.200 mg. Các đối tượng khỏe mạnh đã dùng liều đơn trong khoảng từ 400 mg đến 600 mg hoặc liều uống 400 mg lặp lại mỗi ngày (8 ngày).
Hấp thu
Chưa rõ sinh khả dụng tuyệt đối của ribociclib.
Thời gian đạt được Cmax (thời gian đạt được nồng độ tối đa, Tmax) sau khi dùng ribociclib đường uống trong khoảng từ 1-4 giờ. Ribociclib cho thấy làm tăng nồng độ (Cmax và AUC) hơi quá tỷ lệ ở khoảng liều được thử nghiệm (50-1.200 mg). Sau khi dùng liều lặp lại một lần mỗi ngày, trạng thái ổn định thường đạt được sau 8 ngày và ribociclib tích lũy với tỷ lệ tích lũy trung bình hình học là 2,51 (khoảng: 0,97-6,40).
Ảnh hưởng của thức ăn
So với lúc đói, dùng đường uống một liều duy nhất viên nén bao phim ribociclib 600 mg với một bữa ăn nhiều chất béo, nhiều calo không ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu của ribociclib.
Phân bố
Sự gắn kết của ribociclib với protein huyết tương người in vitro khoảng 70% và không phụ thuộc vào nồng độ (10-10.000 ng/ml). Ribociclib được phân bố đều giữa hồng cầu và huyết tương với tỷ lệ máu/huyết tương in vivo là 1,04. Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vss/F) là 1,090 lít dựa trên phân tích dược động học quần thể.
Biến đổi sinh học
Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thấy ribociclib được thải trừ chủ yếu qua sự chuyển hóa ở gan chủ yếu qua CYP3A4 ở người. Sau khi dùng đường uống một liều đơn ribociclib đánh dấu phóng xạ ([14C]ribociclib) 600 mg cho người, các đường chuyển hóa chính đối với ribociclib bao gồm sự oxy hóa (khử alkyl, oxy hóa ở vị trí C và/hoặc N, oxy hóa (-2H)) và kết hợp của chúng. Các chất liên hợp pha II của chất chuyển hóa pha I của ribociclib có liên quan đến sự N-acetyl hóa, sulfat hóa, liên hợp cystein, glycosyl hóa và glucuronid hóa. Ribociclib là thực thể chính của thuốc lưu thông trong huyết tương. Các chất chuyển hóa chính lưu thông trong tuần hoàn bao gồm chất chuyển hóa M13 (CCI284, N-hydroxyl hóa), M4 (LEQ803, N-khử methyl) và M1 (chất chuyển hóa glucuronid phụ). Hoạt tính lâm sàng (dược lý và độ an toàn) của ribociclib chủ yếu là do thuốc ban đầu, với sự góp phần không đáng kể từ các chất chuyển hóa lưu thông trong tuần hoàn.
Ribociclib được chuyển hóa mạnh với thuốc ở dạng không đổi chiếm 17,3% liều dùng trong phân và 12,1% liều dùng trong nước tiểu. Chất chuyển hóa LEQ803 là một chất chuyển hóa đáng kể trong phân và đại diện khoảng 13,9% liều dùng trong phân và 3,74% liều dùng trong nước tiểu. Nhiều chất chuyển hóa khác đã được phát hiện ở cả phân và nước tiểu với lượng nhỏ (≤ 2,78% liều dùng).
Thải trừ
Thời gian bán thải hiệu dụng trung bình hình học trong huyết tương (dựa trên tỷ lệ tích lũy) là 32,0 giờ (hệ số biến thiên (CV) 63%) và độ thanh thải biểu kiến trung bình hình học đường uống (CL/F) là 25,5 lít/giờ (CV 66%) ở trạng thái ổn định với liều 600 mg ở bệnh nhân ung thư tiến xa. Thời gian bán thải pha cuối trung bình hình học trong huyết tương (T1/2) của ribociclib trong khoảng từ 29,7-54,7 giờ và CL/F trung bình hình học của ribociclib trong khoảng từ 39,9-77,5 lít/giờ với liều 600 mg trong các nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh.
Ribociclib và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua phân, với sự góp phần nhỏ từ đường qua thận. Ở 6 đối tượng nam giới khỏe mạnh, sau khi uống một liều đơn [14C] ribociclib, 91,7% tổng liều phóng xạ đã dùng được thu hồi trong vòng 22 ngày; phân là đường bài tiết chính (69,1%), với 22,6% liều được thu hồi trong nước tiểu.
Sự tuyến tính/không tuyến tính
Ribociclib cho thấy làm tăng nồng độ (Cmax và AUC) hơi quá tỷ lệ ở khoảng liều từ 50 mg đến 1.200 mg sau khi dùng cả liều đơn và liều lặp lại. Phân tích này bị hạn chế do cỡ mẫu nhỏ đối với hầu hết các nghiên cứu đoàn hệ về liều dùng với đa số dữ liệu đến từ nghiên cứu đoàn hệ về liều 600 mg.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Ảnh hưởng của chức năng thận đến dược động học của ribociclib được đánh giá trong nghiên cứu suy thận bao gồm 14 đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường (Tốc độ lọc cầu thận tuyệt đối [aGFR] ≥ 90 ml/phút), 8 đối tượng bị suy thận nhẹ (aGFR 60 đến < 90 ml/phút), 6 đối tượng bị suy thận trung bình (aGFR 30 đến < 60 ml/phút), 7 đối tượng bị suy thận nặng (aGFR 15 đến < 30 ml/phút) và 3 đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (aGFR < 15 ml/phút) uống liều đơn 400 mg ribociclib.
AUCinf tăng lên 1,6 lần, 1,9 lần và 2,7 lần và Cmax tăng 1,8 lần, 1,8 lần và 2,3 lần ở những đối tượng bị suy thận nhẹ, trung bình và nặng, liên quan đến phơi nhiễm ở những đối tượng có chức năng thận bình thường. Vì các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn của ribociclib bao gồm một tỷ lệ lớn bệnh nhân suy thận nhẹ, dữ liệu từ các đối tượng suy thận trung bình hoặc nặng trong nghiên cứu suy thận cũng được so sánh với dữ liệu tổng hợp cho các đối tượng có chức năng thận bình thường và suy thận nhẹ. So với dữ liệu gộp ở đối tượng có chức năng thận bình thường và suy thận nhẹ, AUCinf tăng 1,6 lần và 2,2 lần và Cmax tăng 1,5 lần và 1,9 lần tương ứng ở đối tượng suy thận vừa và nặng. Sự khác biệt đối với các đối tượng mắc ESRD không được tính toán do số lượng đối tượng ít, nhưng kết quả cho thấy sự gia tăng tương tự hoặc có phần lớn hơn trong phơi nhiễm với ribociclib so với các đối tượng bị suy thận nặng.
Tác động của chức năng thận đối với dược động học của ribociclib cũng được đánh giá ở bệnh nhân ung thư được đưa vào các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trong đó bệnh nhân được dùng liều khởi đầu 600 mg. Trong một phân tích phân nhóm dữ liệu dược động học từ các nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư sau khi uống 600 mg ribociclib dưới dạng liều duy nhất hoặc liều lặp lại, AUCinf và Cmax của ribociclib ở bệnh nhân suy thận nhẹ (n=57) hoặc trung bình (n=14) được so sánh với AUCinf và Cmax ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (n=86), cho thấy không có tác động có ý nghĩa lâm sàng của suy thận nhẹ hoặc trung bình khi tiếp xúc với ribociclib.
Suy gan
Dựa trên một nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân không mắc bệnh ung thư bị suy gan, suy gan nhẹ không ảnh hưởng đến nồng độ ribociclib. Nồng độ ribociclib trung bình tăng dưới 2 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình (tỷ lệ trung bình hình học [GMR]: 1,44 đối với Cmax, 1,28 đối với AUCinf) và suy gan nặng (GMR: 1,32 đối với Cmax, 1,29 đối với AUCinf).
Dựa trên một phân tích dược động học quần thể bao gồm 160 bệnh nhân ung thư vú có chức năng gan bình thường và 47 bệnh nhân suy gan nhẹ, suy gan nhẹ không ảnh hưởng đến nồng độ ribociclib, hỗ trợ thêm cho các phát hiện từ nghiên cứu chuyên biệt về suy gan. Ribociclib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư vú bị suy gan trung bình hoặc suy gan nặng.
Ảnh hưởng của tuổi, cân nặng, giới tính và chủng tộc
Phân tích dược động học quần thể đã cho thấy không có ảnh hưởng nào của tuổi, cân nặng, giới tính hoặc chủng tộc có ý nghĩa lâm sàng đối với nồng độ toàn thân của ribociclib mà cần phải điều chỉnh liều. Dữ liệu về sự khác biệt dược động học do chủng tộc quá hạn chế không thể đưa ra kết luận.
Dữ liệu về tương tác thuốc in vitro
Ảnh hưởng của ribociclib đến các enzym cytochrom P450
In vitro, ribociclib là thuốc ức chế CYP1A2, CYP2E1 và CYP3A4/5 có hồi phục và là thuốc ức chế CYP3A4/5 phụ thuộc liều ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Các đánh giá in vitro cho thấy ribociclib không có khả năng ức chế hoạt tính của CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Ribociclib không có khả năng ức chế CYP1A2, CYP2C9 và CYP2D6 phụ thuộc liều.
Dữ liệu in vitro cho thấy ribociclib không có khả năng gây cảm ứng enzym UGT hoặc các enzym CYP gồm CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 qua PXR. Do đó, Kryxana có thể không ảnh hưởng đến cơ chất của các enzym này. Dữ liệu in vitro không đủ để loại trừ khả năng ribociclib gây cảm ứng CYP2B6 qua CAR.
Ảnh hưởng của chất vận chuyển đến ribociclib
Ribociclib là cơ chất đối với P-gp in vitro, nhưng dựa trên dữ liệu cân bằng khối lượng, sự ức chế P-gp hoặc BCRP không chắc ảnh hưởng đến nồng độ ribociclib ở liều điều trị. Ribociclib không phải là cơ chất đối với các chất vận chuyển thuốc hấp thu ở gan OATP1B1, OATP1B3 hoặc OCT-1 in vitro.
Ảnh hưởng của ribociclib đến chất vận chuyển
Các đánh giá in vitro cho thấy ribociclib có khả năng ức chế hoạt tính của các chất vận chuyển thuốc BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 và BSEP. Ribociclib không ức chế OAT1, OAT3 hoặc MRP2 ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng in vitro.
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.
Mã ATC: L01XE42.
Cơ chế tác động
Ribociclib là thuốc ức chế chọn lọc kinase phụ thuộc cyclin (CDK) 4 và 6, dẫn đến giá trị ức chế 50% (IC50) theo thứ tự là 0,01 (4,3 ng/ml) và 0,039 μM (16,9 ng/ml) trong các xét nghiệm sinh hóa. Những kinase này được hoạt hóa sau khi gắn vào D-cyclin và đóng vai trò quan trọng trong các đường truyền tín hiệu dẫn đến sự tiến triển chu kỳ tế bào và tăng sinh tế bào. Phức hợp cyclin D-CDK4/6 điều hòa sự tiến triển chu kỳ tế bào qua sự phosphoryl hóa protein của u nguyên bào võng mạc (pRb).
Ribociclib làm giảm sự phosphoryl hóa pRb in vitro dẫn đến làm ngừng chu kỳ tế bào trong pha G1 và làm giảm sự tăng sinh tế bào trong các dòng tế bào ung thư vú. In vivo, điều trị bằng thuốc ribociclib đơn độc đã dẫn đến thoái triển khối u mà có tương quan với sự ức chế phosphoryl hóa pRb.
Các nghiên cứu in vivo sử dụng mô hình ghép khác loài ung thư vú có thụ thể estrogen dương tính có nguồn gốc từ bệnh nhân kết hợp ribociclib và thuốc kháng estrogen (tức là letrozole) đã dẫn đến ức chế sự tăng trưởng của khối u nhiều hơn với sự thoái triển khối u kéo dài và chậm tái phát triển khối u sau khi ngừng dùng thuốc so với mỗi thuốc đơn độc. Ngoài ra, hoạt tính chống khối u của ribociclib in vivo phối hợp với fulvestrant đã được đánh giá ở chuột nhắt bị suy giảm miễn dịch mang mảnh ghép khác loài ung thư vú ở người ZR751 có thụ thể estrogen dương tính và phối hợp với fulvestrant đã dẫn đến ức chế tăng trưởng khối u hoàn toàn.
Khi thử nghiệm trong một nhóm các dòng tế bào ung thư vú với tình trạng thụ thể estrogen (ER) đã biết, ribociclib cho thấy có hiệu quả hơn trong các dòng tế bào ung thư vú có thụ thể estrogen dương tính so với các dòng tế bào ung thư vú có thụ thể estrogen âm tính. Trong các mô hình tiền lâm sàng được thử nghiệm cho đến nay, pRb nguyên vẹn là cần thiết cho hoạt tính của ribociclib.
Điện sinh lý tim
Kết quả đo điện tâm đồ ba lần liên tiếp sau một liều đơn và ở trạng thái ổn định đã được thu thập để đánh giá ảnh hưởng của ribociclib đến khoảng QTc ở những bệnh nhân ung thư tiến xa. Một phân tích dược động học-dược lực học bao gồm tổng cộng 997 bệnh nhân được điều trị bằng ribociclib với liều từ 50-1200 mg. Phân tích cho thấy ribociclib gây tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ. Thay đổi trung bình ước tính so với ban đầu về khoảng QTcF đối với Kryxana 600 mg phối hợp với NSAI hoặc fulvestrant theo thứ tự là 22,0 mili giây (khoảng tin cậy 90%: 20,56, 23,44) và 23,7 mili giây (khoảng tin cậy 90%: 22,31, 25,08), ở Cmax trung bình hình học ở trạng thái ổn định so với 34,7 mili giây (khoảng tin cậy 90%: 31,64, 37,78) phối hợp với tamoxifen.
8. Thông tin thêm
– Bảo quản
Không bảo quản trên 30oC.
– Quy cách đóng gói
Hộp 1 vỉ x 21 viên nén bao phim.
– Hạn sử dụng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.