1. Thành phần

Mỗi liều xịt Seretide Evohaler DC 25/250mcg cung cấp:

• Salmeterol xinafoate tương đương 25 microgram salmeterol và 250 microgram fluticasone propionate.
• Tá dược: HFA 134a.

2. Công dụng (Chỉ định)

Hen (Bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục). SERETIDE được chỉ định trong điều trị thường xuyên bệnh hen (bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục), bao gồm hen phế quản ở người lớn và trẻ em từ 4 tuổi trở lên. Bao gồm:

• Bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng corticosteroid xịt và thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn “khi cần”.
• Bệnh nhân vẫn có triệu chứng khi đang điều trị bằng corticosteroid dạng hít.
• Bệnh nhân đang được kiểm soát hiệu quả với liều duy trì corticosteroid xịt và thuốc chủ vận beta₂ tác dụng kéo dài.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)

SERETIDE được chỉ định để điều trị duy trì tắc nghẽn đường dẫn khí và giảm cơn kịch phát ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và đã được chứng minh làm giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

3. Cách dùng – Liều dùng

• SERETIDE EVOHALER DC chỉ dùng để hít qua đường miệng.
• Cần cho bệnh nhân biết rằng phải dùng SERETIDE EVOHALER DC thường xuyên để đạt được lợi ích tối ưu, ngay cả khi không có triệu chứng.
• Bệnh nhân cần được bác sĩ khám lại đều đặn để hàm lượng SERETIDE mà bệnh nhân đang dùng luôn là tối ưu và chỉ thay đổi theo lời khuyên của bác sĩ.
• Hen (Bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí có hồi phục).
• Nên điều chỉnh đến liều thấp nhất mà vẫn duy trì được việc kiểm soát triệu chứng có hiệu quả. Khi việc kiểm soát triệu chứng được duy trì ở liều SERETIDE hai lần mỗi ngày, việc điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả có thể là SERETIDE 1 lần mỗi ngày.
• Nên cho bệnh nhân dùng dạng SERETIDE có hàm lượng fluticasone propionate phù hợp với mức độ nặng của bệnh.
• Nếu bệnh nhân không được kiểm soát đẩy đủ với trị liệu corticosteroid hít đơn thuần, thì việc điều trị thay thế bằng SERETIDE với liều corticosteroid tương đương về mặt điều trị có thể mang lại sự cải thiện trong kiểm soát hen. Ở những bệnh nhân mà việc dùng corticosteroid hít đơn thuần đã có thể kiểm soát hen, điều trị thay thế bằng SERETIDE có thể giảm liều corticosteroid mà vẫn duy trì được kiểm soát hen. Tham khảo phần “Dược lực học” để biết những thông tin chi tiết hơn.

Liều đề nghị

• Người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên:

+ Hai nhát xịt loại 25 microgram salmeterol và 50 microgram fluticasone propionate, hai lần mỗi ngày.

+ Hoặc: Hai nhát xịt loại 25 microgram salmeterol và 125 microgram fluticasone propionate, hai lần mỗi ngày.

+ Hoặc: Hai nhát xịt loại 25 microgram salmeterol và 250 microgram fluticasone propionate, hai lần mỗi ngày.

+ Liều tối đa khuyến cáo cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi là 500/50, 2 lần/ngày.

Trẻ từ 4 tuổi trở lên:

+ Hai nhát xịt loại 25 microgram salmeterol và 50 microgram fluticasone propionate, hai lần mỗi ngày.

+ Liều tối đa cho phép của Fluticasone cho trẻ em là 100mcg, 2 lần/ngày.

• Không có số liệu về sử dụng SERETIDE ở trẻ em dưới 4 tuổi.
• Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD): 

Liều khuyên dùng cho người lớn là hai nhát xịt 25/125 microgram đến 25/250 microgram salmeterol/fluticasone propionate hai lần mỗi ngày. Tại liều dùng 50/500 microgram hai lần mỗi ngày, SERETIDE Accuhaler/Diskus đã được chứng minh làm giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng).

• Các nhóm bệnh nhân đặc biệt: Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Quá liều

Thông tin hiện có về quá liều SERETIDE, salmeterol và/hoặc fluticasone propionate được trình bày dưới đây:

• Dấu hiệu và triệu chứng quá liều salmeterol là dấu hiệu điển hình của kích thích quá mức beta-2 adrenergic, bao gồm run, đau đầu, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp tâm thu và hạ kali huyết. Không có điều trị đặc hiệu cho quá liều salmeterol và fluticasone propionate. Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân nên được điều trị hỗ trợ với sự theo dõi thích hợp nếu cần. Khi hít quá liều fluticasone propionate cấp tính có thể dẫn đến ức chế tạm thời trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận. Thường không cần xử lý khẩn cấp do chức năng tuyến thượng thận trở về bình thường trong vài ngày.
• Nếu hít SERETIDE với liều cao hơn liều cho phép trong thời gian dài có thể gây ức chế đáng kể vỏ tuyến thượng thận. Hiếm có báo cáo về cơn thượng thận cấp, chủ yếu xuất hiện ở trẻ dùng liều cao hơn liều cho phép trong thời gian dài (nhiều tháng hoặc nhiều năm); những biểu hiện quan sát thấy bao gồm hạ glucose máu đi kèm với giảm ý thức và/hoặc co giật. Các tình huống có thể gây khỏi phát cơn thượng thận cấp bao gồm chấn thương, phẫu thuật nhiễm khuẩn hoặc bất kỳ sự giảm nhanh liều hít của fluticasone propionate.
• Nên khuyên bệnh nhân không nên dùng SERETIDE với liều cao hơn liều cho phép. Việc kiểm tra thường xuyên liều điều trị và giảm liều xuống đến liều thấp nhất cho phép mà vẫn duy trì kiểm soát bệnh một cách hiệu quả là rất quan trọng, (xem Liều lượng và cách dùng).

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định SERETIDE cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn vói bất cứ thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

• Các tác dụng không mong muốn liên quan tới các thành phần riêng rẽ, salmeterol xinafoate và fluticasone propionate, được liệt kê dưới đây. Không có thêm tác dụng không mong muốn được cho là do thuốc phối hợp khi so với hồ sơ tác dụng không mong muốn của các thành phần riêng rẽ.
• Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây theo hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥1/10), phổ biến (≥1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥1/1000 đến < 1/100), hiếm (≥1/10.000 đến < 1/1000) và rất hiếm ( < 1/10.000). Phần lớn tần suất được xác định từ dữ liệu gộp thử nghiệm lâm sàng từ 23 nghiên cứu hen và 7 nghiên cứu COPD. Không phải tất cả các biến cố đều được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Với những biến cố này, tần suất được tính dựa trên dữ liệu tự phát.
• Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng:

• Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

7. Dược lý

Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Không có bằng chứng nào ở động vật cũng như con người nói lên việc sử dụng salmeterol cùng với fluticasone propionate dạng hít làm ảnh hưởng đến dược động học của mỗi thành phần. Do đó có thể xem xét dược động học của từng thành phần một cách riêng rẽ.
• Trong một nghiên cứu bắt chéo có đối chứng với giả dược, để đánh giá tương tác giữa các thuốc trên 15 đối tượng khỏe mạnh, dùng đồng thời salmeterol (50 microgram 2 lần hít mỗi ngày) và chất ức chế CYP3A4 là ketoconazole (400mg một lần uống/ngày) trong 7 ngày – kết quả là làm tăng đáng kể nồng độ salmeterol huyết tương (Cmax tăng 1,4 lần; AUC tăng 15 lần). Không tăng tích lũy salmeterol khi dùng liều lặp lại. Có 3 đối tượng rút khỏi việc sử dụng đồng thời salmeterol và ketoconazole do kéo dài khoảng QTc hoặc đánh trống ngực với nhịp xoang nhanh. Trong 12 đối tượng còn lại, sử dụng đồng thời salmeterol và ketoconazole không gây ra tác động có ý nghĩa lâm sàng trên nhịp tim, nồng độ kali máu hoặc khoảng QTc. (xem phần Cảnh báo và Thận trọng và phần Tương tác).

Salmeterol:

• Salmeterol tác dụng tại chỗ ở phổi vì vậy nồng độ huyết tương không biểu thị tác dụng điều trị. Thêm vào đó số liệu về dược động học của salmeterol cũng hạn chế vì những khó khăn kỹ thuật trong việc xác định thuốc trong huyết tương do nồng độ huyết tương ở liều điều trị dạng hít rất thấp (khoảng 200 picogram/ml hoặc thấp hơn). Khi sử dụng đều đặn salmeterol xinafoate, có thể phát hiện thấy hydroxynaphthoic acid trong hệ tuần hoàn, đạt tới các nồng độ ở trạng thái ổn định khoảng 100 nanogram/ml. Các nồng độ này thấp hơn 1000 lần so với những nồng độ ở trạng thái ổn định trong các nghiên cứu độc tính. Không thấy bất cứ tác dụng có hại nào khi dùng đều đặn trong thời gian dài (hơn 12 tháng) ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường hô hấp.
• Một nghiên cứu in vitro đã chứng minh salmeterol được chuyển hóa khá nhiều thành a-hydroxysalmeterol (quá trình oxy hóa aliphatic) bởi cytochrome P4503A4 (CYP3A4). Một nghiên cứu dùng liều lặp lại salmeterol và erythromycin trên những người tình nguyện khỏe mạnh đã chứng minh là không có các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng trên tác dụng dược lực học ở liều erythromycin 500mg, 3 lần mỗi ngày. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu tương tác salmeterol-ketoconazole có sự tăng đáng kể nồng độ salmeterol huyết tương, (xem phần Cảnh báo và Thận trọng và phần Tương tác).

Fluticasone propionate:

• Sinh khả dụng tuyệt đối của fluticasone propionate đối với mỗi dụng cụ hít hiện có đuợc ước tính từ các so sánh những dữ liệu dược động học dạng hít và dạng tiêm tĩnh mạch, ở người lớn khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối ước tính cho fluticasone propionate Accuhaler/Diskus (7,8%), fluticasone propionate Diskhaler (9,0%), fluticasone propionate Evohaler (10,9%), salmeterol-fluticasone propionate Evohaler (5,3%) và salmeterol-fluticasone propionate Accuhaler/Diskus (5,5%). Ở bệnh nhân hen hoặc COPD đã quan sát thấy nồng độ toàn thân của fluticasone propionate dạng hít thấp hơn. Hấp thu toàn thân xảy ra chủ yếu qua phổi lúc đầu nhanh sau đó kéo dài. Liều hít còn lại sẽ được nuốt nhưng chỉ góp phần nhỏ vào hấp thu toàn thân vì khả năng hòa tan trong nước kém và chuyển hóa trước khi được hấp thu dẫn đến khả dụng theo đường uống dưới 1%. Khi tăng liều hít thì hấp thu toàn thân cũng tăng tuyến tính. Fluticasone propionate có hệ số thanh thải trong huyết tương cao (1150ml/phút), thể tích phân bố lớn tại giai đoạn ổn định (khoảng 300l) và nửa đời thải trừ ở giai đoạn cuối khoảng 8 giờ. Sự gắn với protein huyết tương tương đối cao (91%). Fluticasone propionate thải trừ rất nhanh ra khỏi hệ tuần hoàn, chủ yếu được chuyển hóa thành chất chuyển hóa acid carboxylic không còn hoạt tính, bởi cytochrome P450 enzyme CYP3A4.
• Thanh thải ở thận của fluticasone propionate là không đáng kể (dưới 0,2%) và ít hơn 5% dưới dạng chất chuyển hóa. Nên thận trọng khi dùng phối hợp những chất ức chế CYP3A4 đã biết vì có nguy cơ tăng nồng độ toàn thân của fluticasone propionate.

Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Thử nghiệm lâm sàng với SEREVENT(salmeterol)

Hen

SMART (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) là một nghiên cứu lớn ở Mỹ so sánh tính an toàn của SEREVENT (salmeterol) hoặc giả dược được bổ sung vào liệu pháp thông thường. Không có sự khác biệt đáng kể về tiêu chí chính là số lượng tổng hợp các ca tử vong hoặc đe dọa tính mạng liên quan đến hô hấp. Nghiên cứu cho thấy có sự tăng đáng kể số ca tử vong do hen ở bệnh nhân điều trị bằng SEREVENT (salmeterol) (13 bệnh nhân tử vong trong số 13.176 bệnh nhân điều trị 28 tuần bằng SEREVENT (salmeterol) so với 3 bệnh nhân tử vong trong. Số 13.179 bệnh nhân dùng giả dược). Nghiên cứu không nhằm đánh giá ảnh hưởng của việc sử dụng đồng thời corticosteroid hít. Tuy nhiên, các phân tích post-hoc cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị vế số lượng tử vong liên quan đến hen ở những bệnh nhân sử dụng steroid hít khi bắt đầu nghiên cứu (4/6127 ở nhóm dùng SEREVENT (salmeterol) so với 3/6138 ở nhóm giả dược). Số ca tử vong liên quan đến hen ở nhóm không sử dụng steroid hít là 9/7049 ở nhóm dùng SEREVENT (salmeterol) so với 0/7041 ở nhóm dùng giả dược. Hơn nữa, một phân tích gộp (meta-analysis) từ 42 nghiên cứu lâm sàng gồm 8030 bệnh nhân dùng SERETIDE và 7925 bệnh nhân dùng FLIXOTIDE cho thấy không có khác biệt về mặt thống kê đối với các biến cố hô hấp nghiêm trọng hay nhập viện liên quan đến hen giữa SERETIDE và FLIXOTIDE.

Thử nghiệm lâm sàng với SERETIDE

Hen

Một nghiên cứu lớn trong 12 tháng (Đạt kiểm soát hen tối ưu, GOAL) ở 3416 bệnh nhân hen so sánh tính hiệu quả và tính an toàn của SERETIDE với đơn trị liệu dùng corticosteroid dạng hít trong việc đạt được những mức độ kiểm soát hen được xác định trước đó. Điều trị tăng từng bước mỗi 12 tuần cho đến khi đạt được ‘Kiểm soát triệt để’^## hoặc dùng đến liều thuốc nghiên cứu cao nhất. Cần duy trì kiểm soát ít nhất 7 trong số 8 tuần điều trị sau cùng. Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng:

• 71% bệnh nhân điều trị bằng SERETIDE đạt được ‘Kiểm soát hen tốt’^# so với 59% bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
• 41% bệnh nhân điều trị bằng SERETIDE đạt được ‘Kiểm soát hen triệt để’^## so với 28% bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.

Đã quan sát thấy các hiệu quả này ở SERETIDE sớm hơn so với corticosteroid dạng hít đơn trị liệu và tại liều corticosteroid dạng hít thấp hơn.

Nghiên cứu GOAL cũng chỉ ra rằng:

• Tỷ lệ cơn kịch phát khi dùng SERETIDE là thấp hơn 29% so với điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
• Việc đạt được ‘Kiểm soát hen tốt’ và ‘Kiểm soát hen triệt để’ giúp cải thiện chất lượng cuộc sống. 61% bệnh nhân đã báo cáo rất ít hoặc không bị suy giảm chất lượng cuộc sống, được đánh giá bằng các câu hỏi về chất lượng cuộc sống chuyên biệt cho bệnh hen, sau khi điều trị bằng SERETIDE so với 8% tại thời điểm ban đầu.

^#Kiểm soát hen tốt: ≤ 2 ngày có điểm triệu chứng lớn hơn 1 (điểm triệu chứng 1 được định nghĩa là ‘các triệu chứng cho một thời gian ngắn trong ngày’), dùng SABA trong ≤ 2 ngày và ≤ 4 lần/tuần, lưu lượng thở ra đỉnh vào buổi sáng lớn hơn hoặc bằng 80% mức dự đoán kèm theo không thức giấc vào ban đêm, không có cơn kịch phát và không có tác dụng phụ phải thay đổi trị liệu.

^##Kiểm soát hen triệt để: không còn triệu chứng, không phải sử dụng SABA, lưu lượng thở ra đỉnh vào buổi sáng lớn hơn hoặc bằng 80% mức dự đoán, không thức giấc vào ban đêm, không có cơn kịch phát và không có tác dụng phụ phải thay đổi trị liệu.

Hai nghiên cứu thêm nữa đã cho thấy sự cải thiện chức năng phổi, tỷ lệ phần trăm các ngày không có triệu chứng và giảm sử dụng thuốc cấp cứu, tại liều corticosteroid dạng hít của SERETIDE thấp hơn 60% so với điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít, trong khi việc kiểm soát nền viêm đường hô hấp vẫn được duy trì, với việc đánh giá bằng sinh thiết phế quản và rửa phế quản phế nang. Các nghiên cứu bổ sung đã chỉ ra rằng điều trị bằng SERETIDE cải thiện đáng kể các triệu chứng hen, chức năng phổi và giảm sử dụng thuốc cấp cứu so với điều trị bằng các thuốc riêng lẻ và giả dược. Kết quả từ nghiên cứu GOAL chỉ ra rằng các cải thiện quan sát được ở nhóm dùng SERETIDE, với các tiêu chí này, được duy trì ít nhất 12 tháng.

COPD

Các bệnh nhân bị COPD có triệu chứng mà khả năng hồi phục với thuốc chủ vận beta-2 tác dụng ngắn không bị hạn chế ở 10%:

Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trong 6 tháng đã chỉ ra rằng việc sử dụng thường xuyên cả SERETIDE 50/250 và 50/500 microgram giúp cải thiện nhanh và đáng kể chức năng phổi, giảm đáng kể sự khó thở và việc dùng thuốc giảm triệu chứng. Cũng có sự cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe.

Các bệnh nhân COPD có triệu chứng được chứng minh là có dưới 10% khả năng hồi phục với thuốc chủ vận beta-2 tác dụng ngắn:

Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trong 6 tháng và 12 tháng đã chỉ ra rằng việc sử dụng thường xuyên SERETIDE 50/500 microgram giúp cải thiện nhanh và đáng kể chức năng phổi, giảm đáng kể sự khó thở và việc dùng thuốc giảm triệu chứng. Trong một giai đoạn 12 tháng, nguy cơ cơn kịch phát COPD và nhu cầu điều trị bổ sung bằng corticosteroid đường uống đã giảm đáng kể. Cũng có sự cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe.

SERETIDE 50/500 microgram đạt hiệu quả trong cải thiện chức năng phổi, tình trạng sức khỏe và giảm nguy cơ các cơn kịch phát COPD ở cả những người đang và đã từng hút thuốc.

Nghiên cứu TORCH (Hướng tới cuộc cách mạng trong chăm sóc sức khỏe của bênh nhân COPD)

TORCH là một nghiên cứu kéo dài 3 năm đánh giá hiệu quả của SERETIDE Accuhaler 50/500 microgram 2 lần/ngày, salmeterol Accuhaler 50 microgram 2 lần/ngày, FP Accuhaler 500 microgram 2 lần/ngày hoặc giả dược trên tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân COPD. Bệnh nhân COPD mức độ trung bình đến nặng cố FEV₁ < 60% mức dự đoán bình thường ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu (trước khi dùng thuốc giãn phế quản) được chọn ngẫu nhiên, vào điều trị mù đôi. Trong quá trình nghiên cứu, bệnh nhân được phép dùng các liệu pháp điều trị COPD thông thường ngoại trừ corticosteroid dạng hít thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và corticosteroid toàn thân kéo dài. Tình trạng sống còn của bệnh nhân tại thời điểm 3 năm được xác định với tất cả bệnh nhân kể cả bệnh nhân đã ngưng dùng thuốc nghiên cứu trước thời hạn. Tiêu chí chính là giảm tử vong do mọi nguyên nhân ở thời điểm 3 năm sử dụng SERETIDE so với giả dược.

¹ Giá trị P được điều chỉnh trong 2 phân tích giữa kỳ về so sánh hiệu quả chính với một phân tích log-rank phân tầng theo tình trạng hút thuốc.

SERETIDE giảm nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm xuống 17,5% so với nhóm giả dược (tỉ lệ nguy cơ 0,825 (95% Cl 0,68; 1,00; p=0,052; tất cả được điều chỉnh cho các phân tích giữa kỳ). Nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm giảm 12% ở nhóm dùng salmeterol so với nhóm giả dược (p=0,180) và tăng 6% ở nhóm dùng FP so với nhóm giả dược (p=0,525).

Một phân tích hỗ trợ dùng mô hình hồi qui Cox (Cox’s Proportional Hazards) đưa ra tỉ lệ nguy cơ là 0,811 (95% Cl 0,670; 0,982; p=0,031) cho nhóm dùng SERETIDE so với nhóm giả dược, thể hiện mức độ giảm 19% nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm. Mô hình được hiệu chỉnh dựa trên các yếu tố quan trọng (tình trạng hút thuốc, tuổi, giới, khu vực, FEV₁ tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)). Không có bằng chứng cho thấy hiệu quả điều trị khác nhau do các yếu tố này.

Tỉ lệ phần trăm bệnh nhân tử vong trong 3 năm do các nguyên nhân liên quan đến COPD là 6,0% ở nhóm giả dược, 6,1% ở nhóm dùng salmeterol, 6,9% ở nhóm dùng FP và 4,7% ở nhóm dùng SERETIDE.

Nhóm dùng SERETIDE có tỉ lệ cơn kịch phát trung bình đến nặng giảm 25% so với nhóm giả dược (95% Cl: 19% – 31%; p < 0,001). Nhóm dùng SERETIDE có cơn kịch phát giảm 12% so với nhóm dùng salmeterol (95% Cl: 5% – 19%, p=0,002) và giảm 9% so với nhóm dùng FP (95% Cl: 1% – 16%, p=0,024). Nhóm dùng salmeterol và nhóm FP giảm tỉ lệ cơn kịch phát đáng kể so với nhóm giả dược, lần lượt là 15% (95% Cl: 7% – 22%; p < 0,001) và 18% (95% Cl: 11% -24%; p < 0,001).

Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, được đánh giá theo Bộ câu hỏi vễ hô hấp của St George (SGRQ), cho thấy có sự cải thiện của tất cả các nhóm điều trị thuốc so với nhóm giả dược. Sự cải thiện trung bình trong 3 năm của nhóm dùng SERETIDE so với nhóm giả dược là -3,1 điểm (95% Cl: -4,1 đến -2,1; p < 0,001), so với nhóm dùng salmeterol là -2,2 điểm (p < 0,001) và so với nhóm dùng FP là -1,2 điểm (p=0,017).

Trong 3 năm điều trị, giá trị FEV₁ ở những đối tượng điều trị bằng SERETIDE cao hơn so với nhóm giả dược (khác biệt trung bình trong 3 năm là 92mL, 95% Cl: 75 – 108mL; p < 0,001). SERETIDE có hiệu quả hơn salmeterol hoặc FP trong việc cải thiện FEV₁ (khác biệt trung bình 50mL, p < 0,001 đối với salmeterol và 44mL p < 0,001 đối với FP).

Trong 3 năm xác suất bệnh viêm phổi được báo cáo như là tác dụng phụ ước tính là 12,3% ở nhóm giả dược, 13,3% ở nhóm dùng salmeterol, 18,3% ở nhóm dùng FP và 19,6% ở nhóm dùng SERETIDE (tỉ lệ nguy cơ của SERETIDE so với giả dược: 1,64; 95% Cl: 1,33 – 2,01; p < 0,001). Không tăng về số lượng tử vong do viêm phổi; số tử vong trong điều trị được quy chủ yếu là do nguyên nhân viêm phổi lần lượt là 7 ở nhóm giả dược, 9 ở nhóm dùng salmeterol, 13 ở nhóm dùng FP và 8 ở nhóm dùng SERETIDE. Không có khác biệt đáng kể về xác suất bị gãy xương (5,1% ở nhóm giả dược, 5,1% ở nhóm dùng salmeterol, 5,4% ở nhóm dùng FP và 6,3% ở nhóm dùng SERETIDE; tỉ lệ nguy cơ của SERETIDE so với giả dược: 1,22; 95% Cl: 0,87 -1,72; p=0,248).Tỉ lệ gặp các biến cố bất lợi về rối loạn thị giác, rối loạn xương và rối loạn trục HPA thì thấp và không có sự khác nhau giữa các nhóm. Không có bằng chứng về tăng các biến cố bất lợi trên tim giữa các nhóm dùng salmeterol

Cơ chế tác dụng

SERETIDE chứa salmeterol và fluticasone propionate có các cơ chế tác dụng khác nhau. Salmeterol bảo vệ khỏi các triệu chứng, fluticasone propionate cải thiện chức năng phổi và phòng ngừa cơn kịch phát của bệnh. Bệnh nhân đang điều trị đồng thời bằng chất chủ vận beta và corticosteroid hít có thể có một phác đồ thuận tiện hơn với SERETIDE. Cơ chế tác dụng của hai chất được nói đến dưới đây:

Salmeterol:

• Salmeterol là chất chủ vận thụ thể giao cảm beta-2 có tác dụng chọn lọc và kéo dài (12 giờ) có chuỗi bên dài gắn kết với mặt ngoài (exo-site) của thụ thể……………… Đặc điểm dược lý của salmeterol mang đến sự bảo vệ hiệu quả hơn đối với cơn co thắt phế quản do histamine và tạo ra tác dụng giãn phế quản lâu dài hơn, kéo dài ít nhất là 12 giờ, so với chất chủ vận beta-₂ tác dụng ngắn theo quy ước ở liều đề nghị.
• Thử nghiệm in vitro cho thấy salmeterol là một chất ức chế mạnh và kéo dài sự giải phóng các chất trung gian từ dưỡng bào trong phổi người như histamine, leukotriene và prostaglandin D₂.
• Ở người salmeterol ức chế đáp ứng giai đoạn sớm và muộn đối với các dị nguyên hít phải; sự ức chế giai đoạn muộn này kéo dài hơn 30 giờ sau khi dùng một liều đơn khi tác dụng giãn phế quản không còn rõ nữa. Một liều đơn salmeterol làm giảm bớt sự tăng đáp ứng của phế quản. Những đặc tính này chỉ ra rằng salmeterol còn có thêm tác động không phải là giãn phế quản nhưng ý nghĩa lâm sàng đầy đủ của nó còn chưa rõ ràng. Cơ chế này khác với tác dụng kháng viêm của corticosteroid.

Fluticasone propionate:

• Tại liều khuyến cáo, fluticasone propionate dạng hít có hoạt tính kháng viêm glucocorticoid mạnh tại phổi, làm giảm triệu chứng và cơn kịch phát của bệnh hen, mà không có tác dụng bất lợi nào được nhận thấy như khi dùng corticosteroid toàn thân.
• Thông thường khả năng tiết hormone hàng ngày của vỏ thượng thận vẫn duy trì trong khoảng bình thường suốt quá trình điều trị dài hạn với fluticasone propionate hít ngay cả ở liều đề nghị cao nhất ở trẻ em và người lớn Sau khi chuyển từ những steroid hít khác, khả năng tiết hormon hàng ngày dần dần cải thiện mặc dù có sử dụng ngắt quãng steroid uống trong quá khứ và hiện tại, điều này cho thấy chức năng tuyến thượng thận trở về bình thường khi điều trị bằng fluticasone propionate dạng hít. Dự trữ tuyến thượng thận cũng duy trì ở mức bình thường suốt quá trình điều trị dài hạn, được đo bằng sự tăng bình thường trong thử nghiệm kích thích. Tuy nhiên, bất cứ sự suy giảm dự trữ tuyến thượng thận nào còn lại từ điều trị trước đó có thể vẫn còn dai dẳng trong một thời gian đáng kể và luôn cần ghi nhớ điều này (xem Cảnh báo và Thận trọng).

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

• Đóng nắp đậy ống ngậm dứt khoát và đẩy vào đúng vị trí.
• SERETIDE EVOHALER DC nên được bảo quản dưới 30°C.
• Tránh đông lạnh và ánh sáng mặt trời trực tiếp.
• Giống như phần lớn các thuốc hít đựng trong bình điều áp khác, hiệu quả điều trị của thuốc có thể bị giảm khi bình bị lạnh.
• Không nên đâm thủng, phá vỡ hoặc đốt cháy bình ngay cả khi bình rỗng.

– Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Glaxo Wellcome, S.A.