1. Thành phần

• Dược chất: Fluoxetin hydroclorid 11,20mg (tương đương fluoxetin 10mg).
• Tá dược: Tinh bột ngô, saccharose, simethicon 30%, magnesi stearat, vỏ nang.

2. Công dụng (Chỉ định)

Người lớn:

• Bệnh trầm cảm.
• Hội chứng hoảng sợ: Có hoặc không kèm với chứng sợ khoảng trống.
• Rối loạn ám ảnh – cưỡng chế.
• Chứng ăn – ói: Fluoxetin được chỉ định như một liệu pháp tâm lý bổ sung nhằm giảm sự ăn uống vô độ và hành động đào thải.

Trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 8 tuổi: Điều trị bệnh trầm cảm từ trung bình đến nặng, nếu bệnh trầm cảm không khỏi sau 4 – 6 đợt điều trị bằng liệu pháp tâm lý. Cân nhắc dùng các thuốc chống trầm cảm và chỉ được dùng kết hợp với liệu pháp tâm lý cho trẻ em có bệnh trầm cảm từ trung bình đến nặng.

3. Cách dùng – Liều dùng

Sử dụng viên có hàm lượng thích hợp.

Người lớn:

Bệnh trầm cảm:

• Liều khuyến cáo 20 mg/ngày.
• Liều dùng cần được xem xét lại và điều chỉnh nếu cần thiết trong vòng 3 – 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó dựa vào đánh giá lâm sàng thích hợp. Mặc dù tác dụng không mong muốn có thể tăng ở liều cao hơn nhưng với một số bệnh nhân không đáp ứng đủ với liều 20mg thì có thể tăng liều dần dần đến liều tối đa 60mg. Việc điều chỉnh liều cần được thực hiện cẩn thận trên từng bệnh nhân để xác định liều thấp nhất có hiệu quả cho mỗi bệnh nhân.
• Bệnh nhân trầm cảm nên được điều trị trong thời gian ít nhất 6 tháng để đảm bảo các triệu chứng trầm cảm không còn.

Hội chứng hoảng sợ:

• Liều khởi đầu 10 mg/ngày.
• Sau 1 tuần điều trị có thể tăng liều 20 mg/ngày. Nếu không có dấu hiệu cải thiện trong một vài tuần điều trị có thể tăng liều fluoxetin đến 60 mg/ngày.

Rối loạn ám ảnh-cưỡng chế:

• Liều khuyến cáo 20 mg/ngày.
• Mặc dù tác dụng không mong muốn có thể tăng ở liều cao hơn nhưng với một số bệnh nhân không đáp ứng đủ sau 2 tuần với liều 20mg thì có thể tăng liều từ từ đến liều tối đa 60mg.
• Nếu không cải thiện trong vòng 10 tuần, cần xem xét lại việc điều trị với fluoxetin. Nếu đáp ứng tốt, tiếp tục điều trị với liều điều chỉnh tùy từng bệnh nhân. Mặc dù chưa có các nghiên cứu mang tính hệ thống về thời gian điều trị với fluoxetin, rối loạn ám ảnh – cưỡng chế là một bệnh mạn tính và xem xét điều trị liên tục trong khoảng 10 tuần là hợp lý ở những bệnh nhân đáp ứng. Chỉnh liều cần được thực hiện cẩn thận tùy từng trường hợp cụ thể để xác định liều duy trì thấp nhất có hiệu quả. Cần phải định kỳ đánh giá lại sự cần thiết của việc điều trị. Một số nhà lâm sàng kết hợp liệu pháp tâm lý hành vi ở những bệnh nhân đáp ứng tốt với liệu pháp sử dụng thuốc.
• Hiệu quả lâu dài (hơn 24 tuần) chưa được chứng minh ở bệnh rối loạn ám ảnh-cưỡng chế.

Chứng ăn – ói: Liều khuyến cáo 60 mg/ngày. Hiệu quả lâu dài (hơn 3 tháng) chưa được chứng minh.

Tất cả các chỉ định: Liều khuyến cáo có thể tăng hay giảm. Liều trên 80 mg/ngày chưa được đánh giá một cách hệ thống.

Trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 8 tuổi (mắc bệnh trầm cảm từ trung bình đến nặng):

• Việc điều trị nên được bắt đầu và theo dõi dưới sự giám sát của chuyên gia. Liều khởi đầu 10 mg/ngày. Việc điều chỉnh liều cần được thực hiện cẩn thận trên từng bệnh nhân cụ thể nhằm xác định liều thấp nhất có hiệu quả.
• Sau 1 – 2 tuần, có thể tăng lên 20 mg/ngày. Các thử nghiệm lâm sàng với liều hàng ngày trên 20mg còn rất ít. Chỉ có một vài dữ liệu về điều trị kéo dài hơn 9 tuần.

Liều lượng ở một số đối tượng lâm sàng đặc biệt:

• Trẻ nhẹ cân: Do nồng độ thuốc trong huyết tương ở trẻ nhẹ cân cao hơn nên hiệu quả điều trị có thể đạt được ở liều thấp hơn. Ở những bệnh nhi đáp ứng điều trị, cần đánh giá lại sau khi điều trị liên tục 6 tháng. Nếu không đạt hiệu quả sau 9 tuần điều trị, nên xem xét lại quá trình điều trị.
• Người cao tuổi: Cẩn thận trọng khi tăng liều và liều hàng ngày thường không quá 40mg. Liều tối đa khuyến cáo 60 mg/ngày.
• Bệnh nhân suy gan: Nên cân nhắc dùng liều thấp hơn hoặc số lần dùng thuốc ít hơn (ví dụ 20mg, 2 ngày một lần) ở bệnh nhân suy gan, hay bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc có thể gây tương tác với fluoxetin.

Cách dùng:

• Tránh ngưng thuốc đột ngột. Khi ngưng điều trị với fluoxetin cần giảm liều từ từ trong ít nhất 1 hoặc 2 tuần để giảm nguy cơ các phản ứng ngưng thuốc. Nếu các triệu chứng không dung nạp xảy ra sau khi giảm liều hay ngưng điều trị đột ngột, có thể xem xét sử dụng lại liều trước đó. Sau đó bác sĩ có thể tiếp tục giảm liều nhưng với tốc độ chậm hơn.
• Nếu bệnh nhân quên dùng thuốc, uống ngay sau khi nhớ ra. Nếu thời điểm nhớ ra gần với thời điểm uống liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và tiếp tục uống liều tiếp theo như thường lệ. Không uống liều gấp đôi để bù cho liều đã quên. Uống thuốc tại cùng một thời điểm mỗi ngày sẽ giúp bệnh nhân nhớ uống thuốc đều đặn.
• Dùng đường uống. Có thể uống 1 liều hoặc chia thành nhiều liều, uống trong hoặc giữa bữa ăn. Khi ngưng sử dụng thuốc, dược chất vẫn tồn tại trong cơ thể nhiều tuần sau đó và nên nhớ điều này khi bắt đầu hay ngưng điều trị.
• Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.
• Không nên vứt bỏ thuốc vào nước thải hay rác sinh hoạt. Hỏi ý kiến dược sĩ cách bỏ thuốc không sử dụng nữa. Những biện pháp này sẽ giúp bảo vệ môi trường.

– Quá liều

Triệu chứng

Các trường hợp quá liều fluoxetin đơn trị thường nhẹ. Các triệu chứng quá liều gồm buồn nôn, nôn, co giật, rối loạn chức năng tim mạch từ loạn nhịp tim không có triệu chứng (bao gồm loạn nhịp tâm thất và loạn nhịp nút) hoặc thay đổi điện tâm đồ với khoảng QT kéo dài đến ngừng tim (kể cả trường hợp rất hiếm gặp là xoắn đỉnh), bất thường chức năng phổi và thay đổi trạng thái hệ thần kinh trung ương từ kích thích đến hôn mê. Tử vong do quá liều fluoxetin đơn trị thường rất hiếm.

Cách xử trí

• Cần theo dõi tim và các dấu hiệu sinh tồn cùng với các triệu chứng chung và các biện pháp hỗ trợ.
• Lợi tiểu cưỡng bức, thẩm phân máu, lọc máu hấp phụ và truyền thay máu vẫn chưa biết rõ là có lợi hay không. Than hoạt tính, có thể được sử dụng với sorbitol, có thể hiệu quả bằng hoặc cao hơn so với gây nôn hoặc rửa ruột. Khi xử lý quá liều, hãy cân nhắc khả năng quá liều do nhiều thuốc. Có thể cần thêm thời gian giám sát y khoa chặt chẽ ở những bệnh nhân đã dùng fluoxetin gần đây.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với fluoxetin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Dùng đồng thời với thuốc ức chế không hồi phục và không chọn lọc monoamin oxidase (như iproniazid).
• Dùng đồng thời với metoprolol (để điều trị suy tim).

5. Tác dụng phụ

Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất ở bệnh nhân điều trị với fluoxetin là đau đầu, buồn nôn, mất ngủ, mệt mỏi và tiêu chảy. Các tác dụng không mong muốn có thể giảm cường độ và tần suất khi tiếp tục điều trị và thường không cần phải ngưng điều trị.

Các tác dụng không mong muốn được quan sát khi điều trị với fluoxetin ở người lớn và trẻ em. Một vài tác dụng không mong muốn là tác dụng thường gặp với các thuốc SSRI khác.

Các tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp(ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (tần suất không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

• Màu và hệ bạch huyết: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu (hiếm gặp).
• Hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh (hiếm gặp).
• Nội tiết: Tiết hormon chống lợi tiểu không thích hợp (hiếm gặp).
• Dinh dưỡng và chuyển hóa: Giảm cảm giác thèm ăn (bao gồm biếng ăn) (thường gặp). Hạ natri huyết (hiếm gặp).
• Tâm thần: Mất ngủ (bao gồm thức giấc sớm, mất ngủ đầu đêm, mất ngủ giữa đêm) (rất thường gặp). Lo âu, dễ cáu kỉnh, bồn chồn, căng thẳng, suy giảm tình dục (bao gồm mất khả năng tình dục), rối loạn giấc ngủ, giấc mơ bất thường (bao gồm cơn ác mộng) (thường gặp). Giải thể nhân cách, tâm trạng phấn chấn, bay bổng, bất thường trong suy nghĩ, rối loạn cực khoái, nghiến răng lúc ngủ, ý nghĩ và hành vi tự tử (bao gồm quyết tâm tự tử, trầm cảm dẫn đến tự tử, cố ý hoặc có ý nghĩ tự gây thương tích, hành vi tự tử, cố gắng tự tử, suy nghĩ không lành mạnh, hành vi tự gây thương tích (ít gặp). Hưng cảm nhẹ, hưng cảm, ảo giác, kích động, cơn hoảng sợ, lú lẫn, rối loạn ngôn ngữ, gây hấn (hiếm gặp).
• Thần kinh: Đau đầu (rất thường gặp). Rối loạn chú ý, choáng váng, rối loạn vị giác, hôn mê, ngủ gà (bao gồm ngủ quá nhiều, ngủ mê), run (thường gặp). Vận động tâm lý quá mức, rối loạn vận động, mất điều hòa, rối loạn cân bằng, giật rung cơ, suy giảm trí nhớ (ít gặp). Cơn co giật, hội chứng bồn chồn và rối loạn liên quan đến vận động vô ý, hội chứng serotonin (hiếm gặp).
• Mắt: Nhìn mờ (thường gặp). Giãn đồng tử (ít gặp).
• Tại và tiền đình: Ù tai (hiếm gặp).
• Tim mạch: Đánh trống ngực, kéo dài khoảng QT (QTCF > 450 mili giây) (thường gặp). Loạn nhịp thất bao gồm xoăn đỉnh (hiếm gặp).
• Mạch máu: Đỏ bừng (thường gặp). Tụt huyết áp (ít gặp). Viêm mạch máu, giãn mạch (hiếm gặp).
• Hô hấp: Ngáp (thường gặp). Khó thở, chảy máu cam (ít gặp). Viêm hầu, các tác dụng liên quan đến phổi (các quá trình viêm của các mô bệnh học và/ hoặc chứng xơ hóa) (bao gồm xẹp phổi, bệnh kẽ phổi, viêm phổi) (hiếm gặp).
• Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn (rất thường gặp). Nôn, khó tiêu, khô miệng (thường gặp). Khó nuốt, xuất huyết tiêu hóa (bao gồm chảy máu lợi, nôn ra máu, đại tiện ra máu, xuất huyết trực tràng, tiêu chảy ra máu, phân đen, và xuất huyết do viêm đường tiêu hóa) (ít gặp).
• Gan-mật: Viêm gan cơ địa (hiếm gặp).
• Da và mô dưới da: Phát ban (bao gồm hồng ban, ban bong tróc, ban nhiệt, phát ban, phát ban đỏ, phát ban diện rộng, phát ban dạng vết, ban sần, ban giống ban đỏ, nốt ban sần, ban ngứa, ban mụn nước, bạn có chấm đỏ ở, giữa), mày đay, ngứa, tăng tiết mồ hôi (thường gặp). Rụng tóc, tăng vết thâm trên da, mồ hôi lạnh (ít gặp). Phù mạch, vết bầm máu, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, ban xuất huyết, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens – Johnson, hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) (hiếm gặp).
• Cơ xương và mô liên kết: Đau khớp (thường gặp). Giật cơ (ít gặp). Đau cơ (hiếm gặp).
• Thận và tiết niệu: Đi tiểu thường xuyên (bao gồm tiểu nhất) (thường gặp). Tiểu khó (ít gặp). Bí tiểu, rối loạn tiểu tiện (hiếm gặp).
• Hệ sinh sản và tuyến vú: Chảy máu phụ khoa (bao gồm xuất huyết cổ tử cung, rối loạn tử cung, chảy máu tử cung, xuất huyết cơ quan sinh dục, đa kinh kéo dài, rong kinh, xuất huyết sau kinh nguyệt, chảy máu âm đạo), rối loạn cương dương, rối loạn xuất tinh (bao gồm xuất tinh kém, giảm chức năng xuất tinh, xuất tinh sớm, xuất tinh chậm, xuất tinh ngược dòng) (thường gặp). Rối loạn tình dục (ít gặp). Tiết sữa bất thường, tăng nồng độ prolactin trong máu, cương cứng kéo dài (hiếm gặp).
• Rối loạn tổng quát: Mệt mỏi (bao gồm suy nhược) (rất thường gặp). Cảm giác bồn chồn, ớn lạnh (thường gặp). Khó chịu, cảm giác bất ổn, cảm thấy nóng hay lạnh (ít gặp). Xuất huyết màng nhầy (hiếm gặp).
• Xét nghiệm: Giảm cân (thường gặp). Tăng enzym gan (transaminase, gama-glutamyltransferase) (ít gặp).
• Gãy xương: Các nghiên cứu dịch tễ học chủ yếu tiến hành ở bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên cho thấy nguy cơ gãy xương tăng lên ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) và thuốc chống trầm cảm 3 vòng(TCAS). Cơ chế của nguy cơ này chưa được biết.
• Trẻ em: Các trường hợp riêng biệt cho thấy có thể làm chậm dậy thì hoặc rối loạn chức năng sinh sản (tình dục) đã được báo cáo từ việc sử dụng lâm sàng trên trẻ em. Trong các thử nghiệm lâm sàng, chứng tràn dịch màng phổi thường được báo cáo, và điều trị với fluoxetin có liên quan đến giảm phosphatase kiếm.

Hướng dẫn xử trí tác dụng không mong muốn:

• Nếu bệnh nhân có ý nghĩ tự làm hại bản thân hoặc tự tử vào bất kỳ thời điểm nào, liên hệ với bác sĩ ngay lập tức hoặc đến bệnh viện gần nhất.
• Nếu bệnh nhân bị phát ban hoặc phản ứng dị ứng với các triệu chứng như ngứa, sưng môi/ lưỡi hoặc thở khò khè/ khó thở, ngưng thuốc và thông báo cho bác sĩ ngay lập tức.

Thông báo cho bác sĩ ngay lập tức nếu gặp phải bất kỳ tác dụng không mong muốn nào sau đây: Bồn chồn, không thể đứng hoặc ngồi yên (có thể cảm thấy tồi tệ hơn); da bắt đầu ửng đỏ, phản ứng da đa dạng, da bọng nước hay bong tróc, mất ngủ, đau đầu, tiêu chảy, buồn nôn và mệt mỏi, hội chứng serotonin (bao gồm sốt không rõ nguyên nhân kèm thở nhanh hoặc nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi, run/ cứng cơ, lú lẫn, kích động mạnh hoặc buồn ngủ; ốm yếu, uể oải hay lú lẫn (thường xảy ra ở người cao tuổi đang uống thuốc lợi tiểu); cương cứng kéo dài và đau đớn; cáu kỉnh và kích động mạnh; các vấn đề về tim, như nhịp tim nhanh hoặc không đều, choáng, ngã quỵ hay choáng váng khi đang đứng, có thể là biểu hiện của nhịp tim bất thường. Có thể nhai kẹo cao su hoặc chất thay thế nước bọt để giảm khô miệng, đến bác sĩ khám nếu khô miệng kéo dài quá 2 tuần.

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi:

• Trong các thử nghiệm lâm sàng đối tượng là trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị với thuốc chống trầm cảm, thường có các hành vi liên quan đến tự tử (cố gắng tự tử và ý nghĩ tự tử), sự chống đối (gây hấn, hành vi chống đối, giận dữ) so với những người được điều trị bằng giả dược. Fluoxetin chỉ nên sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 8 – 18 tuổi để điều trị bệnh trầm cảm từ trung bình đến nặng, không nên sử dụng trong các chỉ định khác. Tuy nhiên dựa trên nhu cầu lâm sàng, nếu phải điều trị thì cần phải theo dõi cẩn thận về sự xuất hiện các dấu hiệu tự tử. Ngoài ra, chỉ có một số ít bằng chứng về tác dụng lâu dài đối với sự an toàn ở trẻ em và thanh thiếu niên, bao gồm các ảnh hưởng đối với tăng trưởng, dậy thì và phát triển nhận thức, cảm xúc và hành vi.
• Trong một thử nghiệm lâm sàng kéo dài 19 tuần, nhận thấy có sự giảm phát triển về chiều cao và cân nặng ở trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị với fluoxetin. Ảnh hưởng lên quá trình hoàn thiện chiều cao bình thường ở người lớn vẫn chưa được thiết lập và không loại trừ khả năng dậy thì muộn. Sự tăng trưởng và phát triển dậy thì (chiều cao, cân nặng và các đặc điểm theo phân loại TANNER) nên được theo dõi trong và sau khi điều trị với fluoxetin. Nên xem xét tư vấn bác sĩ nhi khoa nếu một trong hai yếu tố trên bị chậm lại.
• Trong các thử nghiệm ở trẻ em, chứng hưng cảm và hưng cảm nhẹ thường được báo cáo. Vì vậy, nên thường xuyên theo dõi sự xuất hiện của chứng hưng cảm/ hưng cảm nhẹ. Ngưng sử dụng fluoxetin ở bất kỳ bệnh nhân nào ở giai đoạn hưng cảm.

– Bác sĩ cần phân tích cho trẻ và/ hoặc cha mẹ của trẻ về nguy cơ và lợi ích trong quá trình điều trị.

• Phản ứng dị ứng và phát ban: Phát ban, phản ứng phản vệ và triệu chứng toàn thân tiến triển, đôi khi nghiêm trọng (liên quan đến da, thận, gan hoặc phổi) đã được báo cáo. Khi xuất hiện phát ban hoặc các hiện tượng dị ứng khác mà không thể xác định nguyên nhân, nên ngưng sử dụng fluoxetin.
• Các cơn co giật: Các cơn co giật là một nguy cơ tiềm ẩn với thuốc chống trầm cảm. Vì vậy, cũng như các thuốc chống trầm cảm khác, fluoxetin nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử co giật. Nên ngưng thuốc ở bất kỳ bệnh nhân nào xuất hiện các cơn co giật hoặc tăng tần suất co giật. Không nên dùng fluoxetin ở bệnh nhân động kinh không ổn định và theo bệnh nhân dõi cẩn thận ở bệnh nhân động kinh đã được kiểm soát.
• Hưng cảm: Thuốc chống trầm cảm nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hưng cảm/ hưng cảm nhẹ. Giống như tất cả các thuốc chống trầm cảm, nên ngưng thuốc ở bất kỳ bệnh nhân nào ở giai đoạn hưng cảm.
• Chức năng gan/ thận: Fluoxetin được chuyển hóa nhiều ở gan và bài tiết qua thận. Liều thấp hơn, như dùng liều cách ngày, được khuyến cáo ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng. Khi dùng fluoxetin 20 mg/ngày trong 2 tháng, bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 10 ml/phút) đang chạy thận nhân tạo cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ fluoxetin hoặc norfluoxetin trong huyết tương so với nhóm chứng có chức năng thận bình thường.
• Tamoxifen: Fluoxetin là chất ức chế mạnh CYP2D6, có thể làm giảm nồng độ một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính quan trọng nhất của tamoxifen là endoxifen. Do đó, nên tránh sử dụng fluoxetin bất cứ khi nào có thể trong khi điều trị với tamoxifen.
• Bệnh tim: Kinh nghiệm lâm sàng về bệnh tim cấp tính còn giới hạn, do đó cần thận trọng. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm mù đôi, điện tâm đồ của 312 bệnh nhân đang uống fluoxetin khi được nghiên cứu hồi cứu cho thấy không có bất thường dẫn truyền dẫn đến block tim xảy ra.
• Giảm cân: Có thể xảy ra giảm cân ở bệnh nhân dùng fluoxetin, nhưng thường tỷ lệ với trọng lượng ban đầu của cơ thể.
• Đái tháo đường: Điều trị với SSRIs có thể làm thay đổi kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường. Tụt đường huyết đã xảy ra trong thời gian điều trị với fluoxetin và tăng đường huyết sau khi ngưng thuốc. Trong những trường hợp này, có thể cần chỉnh liều insulin và/ hoặc các thuốc hạ đường huyết đường uống.

– Tự tử/ ý nghĩ tự tử hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi:

• Trầm cảm có liên quan đến tăng nguy cơ có những ý nghĩ tự tử, tự làm bản thân và tự tử (các tình trạng liên quan đến tự tử). Nguy cơ này chỉ giảm khi tình trạng bệnh được cải thiện. Trong vài tuần đầu điều trị hoặc lâu hơn, bệnh trạng thường không có tiến triển nhiều, vì vậy bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ cho đến khi bệnh tiến triển tốt. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy nguy cơ tự tử có thể tăng lên trong giai đoạn đầu hồi phục.
• Các bệnh tâm thần khác được chỉ định điều trị với fluoxetin cũng có thể tăng nguy cơ tự tử. Hơn nữa, các bệnh này thường đi kèm với bệnh trầm. Vì vậy ở các bệnh nhân này cũng cần theo dõi chặt chẽ cho đến khi bệnh tiến triển tốt.
• Những bệnh nhân có tiền sử các hành vi liên quan đến tự tử hoặc thể hiện ý nghĩ tự tử ở mức đáng kể, trước khi bắt đầu điều trị thường có nguy cơ xuất hiện các ý nghĩ tự tử hoặc cố gắng tự tử cao hơn, và cần được theo dõi cẩn thận trong quá trình điều trị. Một phân tích tổng hợp của các thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược sử dụng thuốc chống trầm cảm ở người lớn bị rối loạn tâm thần, cho thấy có sự tăng nguy cơ về hành vi tự tử ở nhóm dùng thuốc chống trầm cảm so với nhóm sử dụng giả dược ở những bệnh nhân dưới 25 tuổi.
• Giám sát chặt chẽ bệnh nhân (đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao) đồng thời với liệu pháp dùng thuốc, đặc biệt trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị và sau khi điều chỉnh liều. Bệnh nhân (và người nhà bệnh nhân) cần được dặn dò theo dõi bất kỳ sự tiến triển xấu trên lâm sàng, hành vi hay ý nghĩ tự tử và sự thay đổi bất thường trong hành vi và tham vấn lời khuyên bác sĩ ngay lập tức nếu xuất hiện những triệu chứng trên.

– Ngồi không yên/ cảm giác bồn chồn trong tâm thần vận động: Việc sử dụng fluoxetin có liên quan đến sự tiến triển của chứng ngồi không yên, đặc trưng bởi cảm giác khó chịu hoặc bồn chồn, lo âu và cần phải di chuyển, thường kèm theo tâm trạng không thể ngồi hoặc đứng yên, và hay xảy ra nhất trong vài tuần đầu điều trị. Ở những bệnh nhân có những triệu chứng này, tăng liều có thể gây bất lợi.

– Hội chứng cai thuốc khi ngưng điều trị với SSRIN:

• Hội chứng cai thuốc khi ngưng điều trị là phổ biến, đặc biệt nếu ngưng thuốc đột ngột. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi khi ngưng điều trị xảy ra ở khoảng 60% bệnh nhân ở cả nhóm dùng fluoxetin và nhóm dùng giả dược, trong đó 17% ở nhóm dùng fluoxetin và 12% ở nhóm dùng giả dược có tính chất nghiêm trọng.
• Nguy cơ mắc hội chứng cai thuốc có thể phụ thuộc vào một vài yếu tố, bao gồm thời gian điều trị, liều điều trị và tốc độ giảm liều. Choáng váng, rối loạn cảm giác (dị cảm), rối loạn giấc ngủ (mất ngủ và ác mộng), suy liên, kích động hoặc lo âu, buồn nôn và/ hoặc nôn, run và đau đầu những phản ứng thường được báo cáo nhất. Nhìn chung, các triệu chứng này từ nhẹ đến trung bình, tuy nhiên, ở một số bệnh nhân có mức độ nghiêm trọng. Hội chứng cai thuốc xảy ra trong vài ngày đầu sau khi ngưng điều trị và thường tự khỏi trong vòng 2 tuần, mặc dù ở một số người Nên ngưng thuốc có thể kéo dài (2 – 3 tháng hoặc hơn). Vì vậy, nên giảm liều fluoxetin dần dần trong khoảng thời gian ít nhất từ 1 đến 2 tuần, tùy theo đáp ứng của bệnh nhân.

– Xuất huyết: Đã có báo cáo về chảy máu bất thường trên da như vết bầm máu và nốt xuất huyết với thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs). Vết bầm máu được báo cáo ít gặp trong quá trình điều trị với fluoxetin. Các biểu hiện xuất huyết khác (như xuất huyết phụ khoa, chảy máu đường tiêu hóa và các chảy máu da khác hoặc chảy máu màng nhầy) đã được báo cáo là rất hiếm. Cần thận trọng khi dùng thuốc SSRIs, đặc biệt khi phối hợp với thuốc chống đông đường uống, thuốc có tác dụng lên chức năng tiểu cầu (thuốc chống loạn thần không điển hình như clozapin, phenothiazin, phần lớn các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, aspirin, NSAIDs) hoặc các thuốc khác có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, hay ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn chảy máu.

– Liệu pháp sốc điện điều trị động kinh (ECT): Có hiếm các báo cáo về cơn động kinh kéo dài ở bệnh nhân dùng fluoxetin và được điều trị sốc điện để điều trị động kinh (ECT), do đó cần thận trọng.

– Giãn đồng tử: Giãn đồng tử liên quan đến fluoxetin đã được báo cáo. Do đó, cần thận trọng khi kê toa fluoxetin ở bệnh nhân tăng áp lực nội nhãn hoặc những người có nguy cơ tăng nhãn áp góc hẹp cấp tính.

– Dược liệu St John’s Wort: Tăng tác dụng trên thụ thể serotonergic, giống như hội chứng serotonin, có thể xảy ra khi dùng phối hợp thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và thuốc bào chế từ dược liệu có chứa St John’s Wort (Hypericum perforatum).

– Hội chứng serotonin hoặc các triệu chứng giống hội chứng thuốc an thần ác tính: Hiếm trường hợp hội chứng serotonin hoặc triệu chứng giống hội chứng thuốc an thần ác tính do điều trị với fluoxetin được báo cáo, đặc biệt khi dùng phối hợp với các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic khác (L-tryptophan) và/ hoặc các thuốc an thần. Vì hội chứng này có thể gây ra các tình trạng đe dọa đến tính mạng, nên ngưng điều trị với fluoxetin nếu các biến cố trên xảy ra (đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng: tăng thân nhiệt, cứng đơ, cơn giật cơ, mất ổn định tự chủ với sự biến đổi nhanh của các dấu hiệu sinh tồn, thay đổi trạng thái tâm thần bao gồm lú lẫn, cáu kỉnh và kích, động mạnh đến mê sảng và hôn mê) và điều trị hỗ trợ triệu chứng nên được bắt đầu.

– Ảnh hưởng lên tim mạch:

• Đã có trường hợp kéo dài khoảng QT và loạn nhịp thất, bao gồm xoắn đỉnh | trong quá trình theo dõi hậu mãi.
• Sử dụng fluoxetin thận trọng ở những bệnh nhân có các tình trạng như hội chứng QT
• kéo dài bẩm sinh, tiền sử gia đình có khoảng QT kéo dài hoặc các tình trạng lâm sàng khác liên quan đến loạn nhịp tim (hạ kali huyết, hạ magnesi huyết, nhịp tim chậm, nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim mất bù) hoặc tăng phơi nhiễm fluoxetin (suy gan), hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc gây kéo dài khoảng QT và/ hoặc xoắn đỉnh.
• Nếu bệnh nhân bị bệnh tim ổn định đã được điều trị, cần đánh giá lại điện tâm đồ (ECG) trước khi bắt đầu điều trị.
• Nếu có dấu hiệu loạn nhịp tim xảy ra khi điều trị với fluoxetin, nên ngưng điều trị và tiến hành đo điện tâm đồ (ECG).

– Thuốc ức chế không hồi phục và không chọn lọc monoamin oxidase B (MAO) như iproniazid: (xem mục “Tương tác của thuốc”).

– Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ mang thai

• Một số nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ các khuyết tật tim mạch liên quan đến việc sử dụng fluoxetin trong 3 tháng đầu thai kỳ tăng, cơ chế này chưa được biết. Dữ liệu tổng thể cho thấy nguy cơ trẻ sơ sinh có khuyết tật tim mạch sau khi người mẹ dùng fluoxetin là khoảng 2/100 so với tỷ lệ 1/100 với các khuyết tật như vậy trong dân số nói chung. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy việc sử dụng SSRIs trong thai kỳ, đặc biệt là ở giai đoạn cuối thai kỳ, có thể làm tăng nguy cơ tăng huyết áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh. Nguy cơ mắc biến cố này được quan sát thấy ở khoảng 5 trường hợp trên 1000 phụ nữ mang thai, trong khi ở dân số nói chung là 1 – 2 trường hợp trên 1000 phụ nữ mang thai.
• Fluoxetin có thể sử dụng trong thai kỳ, nhưng cần thận trọng, đặc biệt là trong giai đoạn cuối của thai kỳ hoặc ngay trước khi bắt đầu chuyển dạ vì có một số tác dụng không mong muốn sau đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh: dễ bực tức, run, giảm trương lực cơ, khóc dai dẳng, khó bú hoặc khó ngủ. Những triệu chứng này có thể do tác dụng serotonergic hoặc hội chứng cai thuốc. Thời gian xảy ra và sự kéo dài của các triệu chứng này có thể liên quan đến thời gian bán thải dài của fluoxetin (4 – 6 ngày) và chất chuyển hóa có hoạt tính norfluoxetin (4 – 16 ngày). bắt buộc điều trị bằng fluoxetin, nên ngưng cho con bú, tuy nhiên, nếu tiếp tục cho con bú, nên dùng liều fluoxetin thấp nhất có hiệu quả.

Phụ nữ cho con bú

Fluoxetin và chất chuyển hóa norfluoxetin được bài tiết vào sữa mẹ. Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh đang bú mẹ.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Mặc dù fluoxetin không ảnh hưởng đến hoạt động thần kinh ở những người tình nguyện khỏe mạnh, tuy nhiên bất kỳ loại thuốc thần kinh nào cũng có thể làm giảm khả năng phán đoán hoặc các kỹ năng. Vì vậy, bệnh nhân nên tránh lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm cho đến khi chắc chắn rằng những khả năng này của họ không bị ảnh hưởng.

– Tương tác thuốc

Thời gian bán thải: Cần nhớ thời gian bán thải dài của fluoxetin và norfluoxetin khi xem xét các tương tác thuốc về dược lực học được động học (chẳng hạn đổi từ fluoxetin sang một thuốc chống trầm cảm khác).

Phối hợp thuốc chống chỉ định:

• Các thuốc ức chế không chọn lọc và không hồi phục monoamine oxidase (MAOI như iproniazid): Đã có một số trường hợp xảy ra các phản ứng nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong ở những bệnh nhân dùng kết hợp SSRIs với thuốc ức chế không chọn lọc và không hồi phục MAO. Những trường hợp này có những triệu chứng giống với hội chứng thần ác tính). Cyproheptadin hoặc dantrolen có thể có lợi cho bệnh nhân phản ứng như vậy. Các triệu chứng của tương tác thuốc với MAOI bao gồm: tăng thân nhiệt, cứng đơ, cơn giật cơ, mất ổn định tự chủ (thần kinh tự chủ không ổn định) với sự biến đổi nhanh của các dấu hiệu sinh tồn, thay đổi trạng thái tinh thần bao gồm lú lẫn, cáu kỉnh và kích động mạnh tiến tới mê sảng và hôn mê. Do đó, chống chỉ định dùng kết hợp fluoxetin với thuốc MAOI. Do MAOI có hiệu quả kéo dài 2 tuần sau khi ngưng thuốc nên điều trị bằng fluoxetin chỉ được bắt đầu 2 tuần sau khi ngưng thuốc MAOI. Tương tự, ngưng sử dụng fluoxetin ít nhất 5 tuần trước khi bắt đầu điều trị với thuốc MAOI.
• Metoprolol dùng điều trị suy tim: Có thể tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn của metoprolol như nhịp chậm quá mức, do fluoxetin ức chế sự chuyển hóa của metoprolol.

Phối hợp thuốc không được khuyến cáo:

• Tamoxifen: Sự tương tác dược động học giữa các chất ức chế CYP2D6 và tamoxifen làm giảm 65 – 75% nồng độ huyết tương của một trong những dạng có hoạt tính mạnh hơn của tamoxifen (như endoxifen). Trong một số nghiên cứu cho thấy tác dụng của tamoxifen giảm khi sử dụng phối hợp với một số thuốc chống trầm cảm SSRIs. Do đó, việc giảm tác dụng của tamoxifen cũng không thể loại trừ, dùng phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP2D6 (như fluoxetin nên tránh bất cứ khi nào có thể.
• Rượu: Trong thử nghiệm chính quy, fluoxetin không làm tăng nồng độ cồn trong máu hoặc tăng tác dụng của rượu. Tuy nhiên, không nên phối hợpthuốc SSRIs với rượu.
• Thuốc ức chế monoamine oxidase tuýp A bao gồm linezolid và methylthioninium clorid (xanh methylen): Nguy cơ của hội chứng serotonin bao gồm tiêu chảy, nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi, run, lú lẫn hoặc hôn mê. Nếu bắt buộc phối hợp các dược chất này với fluoxetin, cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ và sử dụng liều thấp hơn liều khuyến cáo.
• Mequitazin: Tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn của mequitazin (như kéo dài khoảng QT) do fluoxetin ức chế sự chuyển hóa của mequitazin.

Phối hợp thuốc cần thận trọng:

• Phenytoin: Nồng độ trong máu của phenytoin thay đổi khi phối hợp với fluoxetin. Trong một số trường hợp, biểu hiện độc tính đã xảy ra. Xem xét dò liều cẩn thận khi sử dụng phối hợp và theo dõi tình trạng lâm sàng.
• Các thuốc serotoninergic (lithium, tramadol, triptans, tryptophan, selegiline (IMAO-B), St John’s Wort): Có báo cáo về hội chứng serotonin nhẹ khi dùng SSRIs với thuốc cũng có tác dụng serotoninergic. Do đó, việc sử dụng fluoxetin phối hợp với các thuốc này cần thận trọng đồng thời theo dõi lâm sàng chặt chẽ hơn và thường xuyên hơn.
• Các thuốc kéo dài khoảng QT: Nghiên cứu dược động học và dược lực học giữa fluoxetin và các thuốc khác gây kéo dài khoảng QT vẫn chưa được thực hiện. Không thể loại trừ tác dụng phụ cộng hưởng của fluoxetin và các thuốc này. Do đó, nên thận trọng khi dùng phối hợp fluoxetin với các thuốc làm kéo dài khoảng QT, như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, thuốc chống loạn thần (dẫn xuất phenothiazin, pimozid, haloperidol), thuốc chống trầm cảm ba vòng, một số thuốc kháng sinh (sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin), thuốc điều trị sốt rét (đặc biệt là halofantrin), một số thuốc kháng histamin (astemizol, mizolastin).
• Các thuốc ảnh hưởng đến sự đông máu (thuốc chống đông đường uống, thuốc chống kết tập tiêu câu bao gồm aspirin và NSAIDs): Tăng nguy cơ bị chảy máu. Cần theo dõi lâm sàng, và theo dõi INR thường xuyên hơn với thuốc chống đông đường uống. Cần điều chỉnh liều trong thời gian điều trị với fluoxetin và sau khi ngưng dùng thuốc.
• Cyproheptadin: Đã có những báo cáo riêng lẻ về trường hợp giảm hoạt tính chống trầm cảm của fluoxetin.
• Các thuốc gây hạ natri huyết: Hạ natri huyết là tác dụng không mong muốn của fluoxetin. Sử dụng kết hợp với các thuốc khác có liên quan đến hạ natri huyết (thuốc lợi tiểu, desmopressin, carbamazepin và oxcarbazepin) có thể làm tăng nguy cơ hạ natri huyết.
• Thuốc giảm ngưỡng gây động kinh: Động kinh là một tác dụng không mong muốn của fluoxetin. Sử dụng kết hợp với các thuốc khác làm giảm ngưỡng động kinh (thuốc chống trầm cảm 3 vòng, các SSRIs, phenothiazin, butyrophenon, mefloquin, cloroquin, bupropion, tramadol) có thể làm tăng nguy cơ này.
• Các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2D6: Fluoxetin là chất ức chế mạnh enzym CYP2D6, do đó điều trị đồng thời với các thuốc bị chuyển hóa bởi hệ enzym này có thể gây tương tác thuốc, đặc biệt là những thuốc có chỉ số điều trị hẹp (flecainid, propafenon và nebivolol) và cần dò liều từ từ, cũng như atomoxetin, carbamazepin, thuốc chống trầm cảm ba vòng và risperidon. Những thuốc này nên bắt đầu hoặc chỉnh liều ở mức thấp nhất trong khoảng liều điều trị. Và cũng cần phải dò liều cẩn thận nếu đã dùng fluoxetin trong 5 tuần trước đó.

Tương kỵ của thuốc: Không áp dụng.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Hấp thu: Fluoxetin được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa sau khi uống. Sau khi uống liều fluoxetin 40mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 15 – 55 ng/mL sau 6 – 8 giờ. Sinh khả dụng đường uống đạt 80 – 95% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn mặc dù thời gian hấp thu bị trì hoãn.
• Phân bố: Fluoxetin liên kết cao với protein huyết tương (khoảng 95%) và được phân bố rộng (thể tích phân bố 20 – 40 L/kg). Nồng độ huyết tương đạt trạng thái ổn định sau khi dùng thuốc trong nhiều tuần. Nồng độ ổn định sau khi dùng dài ngày giống nồng độ ở thời điểm 4 – 5 tuần.
• Chuyển hóa: Fluoxetin có đặc tính dược động học không tuyến tính với tác dụng chuyển hóa qua gan lần đầu. Fluoxetin được chuyển hóa chủ yếu nhờ enzym CYP2D6. Fluoxetin được chuyển hóa chủ yếu qua gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính norfluoxetin (desmethylfluoxetin) nhờ quá trình demethyl hóa.
• Thải trừ: Thời gian bán thải của fluoxetin 4 – 6 ngày và của norfluoxetin 4 – 16 ngày. Do thời gian bán thải dài nên sau khi ngưng thuốc khoảng 5 – 6 tuần, fluoxetin vẫn còn hiện diện trong huyết tương. Fluoxetin được thải trừ chủ yếu qua thận (khoảng 60%) và qua được sữa mẹ.

Dược động học trên một số đối tượng lâm sàng đặc biệt

• Người cao tuổi: Các thông số động học không thay đổi ở người cao tuổi khỏe mạnh khi so với những người trẻ tuổi.
• Trẻ em: Ở trẻ em, nồng độ trung bình fluoxetin cao hơn khoảng 2 lần và nồng độ trung bình norfluoxetin cao gấp 1,5 lần so với trẻ vị thành niên. Nồng độ ổn định trong huyết tương phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể và cao hơn ở trẻ nhẹ cân. Cũng như ở người lớn, fluoxetin và norfluoxetin tích lũy nhiều sau khi uống nhiều liều, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 3 – 4 tuần sau khi dùng liều điều trị hàng ngày.
• Suy gan: Trong trường hợp suy gan (xơ gan do rượu), thời gian bán thải của fluoxetin và norfluoxetin tăng lên lần lượt là 7 và 12 ngày. Nên xem xét liều thấp hơn hoặc tần suất sử dụng ít hơn.
• Suy thận: Sau khi dùng liều đơn fluoxetin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc hoàn toàn (vô niệu), các thông số động học không thay đổi khi so sánh với tình nguyện viên khỏe mạnh. Tuy nhiên, sau khi điều trị lặp lại, có sự gia tăng nồng độ ổn định trong huyết tương.

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Phân loại dược lý:Thuốc chống trầm cảm, nhóm ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI)
• Mã ATC: N06AB03.

Cơ chế tác dụng

• Fluoxetin là một chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin từ khe trước synap của các tế bào thần kinh serotoninergic, làm tăng nồng độ serotonin đến khe sau synap, từ đó cải thiện các triệu chứng trầm cảm. Chất chuyển hóa chính của fluoxetin là norfluoxetin cũng có tác dụng tương tự như fluoxetin, do đó làm tăng nồng độ serotonin tại khe synap serotoninergic của tế bào thần kinh, nhưng hiệu quả cải thiện các triệu chứng trầm cảm lâm sàng lại rất chậm, thường phải từ 3 – 5 tuần, do vậy trường hợp trầm cảm nặng không thể thuyên giảm ngay khi dùng thuốc này.
• Fluoxetin thực tế không có ái lực với các thụ thể khác như alpha 1, alpha 2, Beta-adrenergic, serotonergic, dopaminergic, histaminergic , muscarinic, và thụ thể GABA. Vì vậy, nguy cơ tác dụng không mong muốn do kháng cholinergic (khô miệng, mờ mắt, bí tiểu, táo bón), chẹn alpha1- radrenergic (hạ huyết áp thế đứng) hoặc kháng histamin (buồn ngủ) ít gặp khi điều trị bằng fluoxetin.

8. Thông tin thêm

– Bảo quản

Nơi khô, dưới 30°C. Tránh ánh sáng.

– Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

– Nhà sản xuất

Hasan – Dermapharm Co., Ltd.