1. Thành phần

Mỗi viên nang chứa 100mg itraconazole dạng vi hạt dùng đường uống.

Tá dược: Các hạt đường hình cầu 25-30 mesh, hypromellose 2910 5 mPa.s, macrogol 20000, methylen clorid, cồn đã được khử.

2. Công dụng (Chỉ định)

Viên nang SPORAL được chỉ định để điều trị các bệnh sau:

Phụ khoa: Nhiễm Candida âm đạo – âm hộ.

Ngoài da/niêm mạc/nhãn khoa:

– Nhiễm nấm ngoài da.

– Lang ben.

– Nhiễm Candida ở miệng.

– Viêm giác mạc mắt do nấm.

Nấm móng do Dermatophyte và/hoặc nấm men.

Nấm toàn thân:

– Nhiễm nấm toàn thân do Aspergillus và Candida.

– Nhiễm nấm Cryptococcus (kể cả viêm màng não do Cryptococcus): ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị nhiễm Cryptococcus và tất cả bệnh nhân nhiễm Cryptococcus ở hệ thần kinh trung ương, chỉ sử dụng Sporal khi liệu pháp ban đầu tỏ ra không phù hợp hoặc được chứng minh không hiệu quả.

– Nhiễm nấm Histoplasma.

– Nhiễm nấm Blastomyces.

– Nhiễm nấm Sporothrix.

– Nhiễm nấm Paracoccidioides.

– Các nhiễm nấm toàn thân hoặc nhiễm nấm vùng nhiệt đới hiếm gặp khác.

3. Cách dùng – Liều dùng

Uống viên nang SPORAL ngay sau khi ăn no để đạt sự hấp thu tối đa.

Phải nuốt cả viên nang.

Sự thải trừ Itraconazole khỏi tổ chức da và móng chậm hơn sự thải trừ khỏi huyết tương. Đáp ứng tối ưu về lâm sàng và vi nấm đạt được 2 đến 4 tuần sau khi kết thúc điều trị nấm da và 6 đến 9 tháng sau khi kết thúc điều trị nấm móng.

Nên điều chỉnh thời gian điều trị theo đáp ứng lâm sàng.

Bệnh nhân đặc biệt

Trẻ em

Dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng viên nang SPORAL trong nhi khoa còn hạn chế. Không nên dùng viên nang SPORAL cho bệnh nhân nhi trừ khi xác định lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ có thể xảy ra (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Người cao tuổi

Dữ liệu lâm sàng khi sử dụng viên nang SPORAL trên người cao tuổi còn hạn chế. Chỉ nên sử dụng viên nang SPORAL trên những bệnh nhân này khi xác định lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ có thể xảy ra. Nói chung cần cân nhắc khi chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi tương ứng với tần số cao hơn suy giảm chức năng gan, thận, tim và các bệnh đang mắc hoặc các thuốc khác/đang sử dụng (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Suy gan

Dữ liệu về việc sử dụng Itraconazole đường uống cho bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân này (xem DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Suy thận

Dữ liệu về việc sử dụng Itraconazole đường uống cho bệnh nhân suy thận còn hạn chế. Nồng độ Itraconazole có thể thấp hơn ở một số bệnh nhân suy thận. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân này và có thể cân nhắc điều chỉnh liều.

– Quá liều

Triệu chứng và dấu hiệu

Nói chung, những biến cố bất lợi được báo cáo khi quá liều phù hợp với những biến cố được báo cáo khi sử dụng itraconazole (xem Tác dụng không mong muốn)

Điều trị

Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ. Có thể sử dụng than hoạt nếu như thấy thích hợp.

Không thể loại bỏ itraconazole bằng thẩm phân máu.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

4. Chống chỉ định

Không dùng viên nang SPORAL ở những bệnh nhân đã biết quá mẫn với itraconazol hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Các thuốc sau chống chỉ định dùng chung với viên nang SPORAL (xem Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác).

Chống chỉ định dùng viên nang SPORAL cùng với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4 mà có thể gây kéo dài khoảng QT ví dụ: astemizol, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, quinidin, sertindol và terfenadin. Dùng chung có thể làm gia tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương, mà có thể dẫn đến kéo dài khoảng QT và hiếm xảy ra xoắn đỉnh.

Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase được chuyển hóa bơi CYP3A4 như lovastatin và simvastatin.

Triazolam và midazolam uống.

Các thuốc ergot alkaloid như dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin và methylergometrin (methylergonovin).

Nisoldipin

Đối với các thuốc chống chỉ định khác, xin xem thêm ờ phần Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác.

Viên nang SPORAL khong nên dùng cho bệnh nhân có bằng chứng rối loạn chức năng tâm thắt như suy tim sung huyết (CHF) hoặc có tiền sư bị CHF ngoại trư trường hợp có nguy hại đến tính mạng hoặc bị nhiễm khuẩn nặng. Xem Cảnh báo và Thận trọng.

Viên nang SPORAL chống chỉ định cho phụ nữ có thai (ngoại trừ những trường hợp đe dọa tính mạng) (Xem Phụ nữ có thai, Cho con bú va Khả năng sinh sản).

Phụ nữ có khả năng mang thái đang dùng SPORAL nên thận trọng ngừa thai. Nên tiếp tục sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả sau khi kết thúc điều trị vơi SPORAL cho tới kỳ kinh kế tiếp.

5. Tác dụng phụ

Phần này trình bày những phản ứng bất lợi. Phản ứng bất lợi là những biến cố bất lợi được xem như phần nào có liên quan tới việc sử dụng itraconazole dựa trên đánh giá toàn diện thông tin biến cố bất lợi có sẵn. Mối liên hệ nhân quả với itraconazol không thể xác định một cách chắc chắn từ các trường hợp riêng lẻ. Hơn nữa, bởi vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được ở các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ của các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và không thể phản ánh tỷ lệ trong thực hành lâm sàng.

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Sự an toàn của viên nang SPORAL đã được đánh giá trên 8499 bệnh nhân tham gia trong 107 thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, mù đôi. Trong 8499 bệnh nhân điều trị với viên nang SPORAL, có 2104 bệnh nhân được điều trị với viên nang SPORAL trong các thử nghiệm mù đôi. Tất cả 8499 bệnh nhân dùng ít nhất một liều viên nang SPORAL để điều trị nấm da hoặc nấm móng và cung cấp dữ liệu an toàn. Phản ứng bất lợi được báo cáo ≥ 1% bệnh nhân được điều trị với viên nang SPORAL trong những thử nghiệm lâm sàng này được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1: Phản ứng bất lợi được báo cáo ≥ 1% bệnh nhân được điều trị với SPORAL trong 107 thử nghiệm lâm sàng

Phản ứng bất lợi xảy ra < 1% bệnh nhân điều trị với viên nang SPORAL trong những thử nghiệm lâm sàng này được liệt kê ở Bảng 2.

Bảng 2: Phản ứng bất lợi xảy ra < 1% bệnh nhân được điều trị với SPORAL trong 107 thử nghiệm lâm sàng

Sau đây là danh sách các phản ứng bất lợi bổ sung liên quan đến Itraconazole đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng của dịch uống SPORANOX và/hoặc SPORANOX IV, không bao gồm các phản ứng bất lợi “Viêm tại nơi tiêm” mà cụ thể cho đường tiêm.

Rối loạn hệ máu và bạch huyết: giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch: phản ứng phản vệ.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng đường huyết, tăng kali máu, giảm kali máu, giảm magnesi máu

Rối loạn tâm thần: tình trạng lú lẫn.

Rối loạn hệ thần kinh: bệnh thần kinh ngoại biên, choáng váng, ngủ gà.

Rối loạn tim: suy tim, suy thất trái, nhịp tim nhanh.

Rối loạn mạch máu: tăng huyết áp, hạ huyết áp.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: phù phổi, khản tiếng, ho.

Rối loạn tiêu hóa: rối loạn dạ dày-ruột.

Rối loạn gan mật: suy gan, viêm gan, vàng da.

Rối loạn da và mô dưới da: ban đỏ, tăng tiết mồ hôi.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau cơ, đau khớp.

Rối loạn thận và tiết niệu: suy thận, tiểu không kiểm soát.

Rối loạn toàn thân và tại nơi dùng thuốc: phù toàn thân, phù mặt, đau ngực, sốt, đau, mệt mỏi, ớn lạnh.

Cận lâm sàng: tăng alanin aminotransferase, tăng aspartat aminotransferase, tăng phosphat kiềm trong máu, tăng lactate dehydrogenase máu, tăng ure máu, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng men gan, bất thường phân tích nước tiểu.

Bệnh nhân nhi

Sự an toàn của viên nang SPORAL đã được đánh giá trên 165 bệnh nhân nhi từ 1 đến 17 tuổi tham gia trong 14 thử nghiệm lâm sàng (4 thử nghiệm mù đôi, kiểm chứng với giả dược; 9 thử nghiệm, nhãn mở; 1 thử nghiệm có một pha nhãn mở và tiếp theo là pha mù đôi). Những bệnh nhân này đã nhận được ít nhất một liều viên nang SPORAL để điều trị nhiễm nấm và cung cấp dữ liệu an toàn.

Dựa trên dữ liệu an toàn tổng hợp từ những thử nghiệm lâm sàng này, các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân nhi được báo cáo phổ biến là đau đầu (3,0%), nôn (3,0%), đau bụng (2,4%), tiêu chảy (2,4%), bất thường chức năng gan (1,2%), hạ huyết áp (1,2%), buồn nôn (1,2%) và nổi mày đay (1,2%). Nói chung, bản chất của phản ứng bất lợi ở bệnh nhân nhi là tương tự như quan sát thấy ở người lớn, nhưng tỉ lệ mắc cao hơn ở bệnh nhân nhi.

Dữ liệu sau khi đưa ra thị trường

Ngoài các phản ứng bất lợi được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng và được kể trên, các phản ứng bất lợi sau đã được báo cáo trong quá trình đưa thuốc ra thị trường (Bảng 3). Trong bảng, các tần số được cung cấp theo quy ước sau đây:

Rất thường gặp (≥1/10).

Thường gặp (≥1/100, < 1/10).

Ít gặp (≥1/1000, < 1/100).

Hiếm (≥1/10000, < 1/1000).

Rất hiếm (< 1/10000), bao gồm cả các báo cáo riêng lẻ.

Trong Bảng 3, các phản ứng bất lợi được trình bày theo tần số dựa theo tỷ lệ báo cáo tự phát.

Bảng 3: Các phản ứng bất lợi trong thời gian lưu hành SPORAL theo tần số được ước tính tử các tỷ lệ báo cáo tự phát

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

6. Lưu ý

– Thận trọng khi sử dụng

Ảnh hưởng trên tim

Trong một nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng SPORANOX IV, đã thấy có giảm phân suất tống máu thất trái thoáng qua không có triệu chứng và hồi phục trước lần truyền liều tiếp theo. Mối liên quan lâm sàng của những ảnh hưởng này với dạng bào chế dùng đường uống chưa được biết đến.

Itraconazole cho thấy có hiệu ứng co bóp cơ tim âm và SPORAL có liên quan đến những báo cáo suy tim sung huyết. Suy tim thường được báo cáo thường xuyên hơn trong các báo cáo tự phát ở những bệnh nhân dùng liều tổng cộng 400 mg/ngày so với nhóm dùng tổng liều hàng ngày thấp hơn, vì vậy nguy cơ suy tim có thể tăng khi tổng liều itraconazole trong ngày tăng.

Không nên dùng SPORAL ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết hoặc có tiền sử suy tim sung huyết trừ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ. Đánh giá lợi ích/nguy cơ theo từng bệnh nhân nên cân nhắc về những yếu tố như sự chỉ định chính xác, chế độ liều dùng (ví dụ tổng liều hàng ngày) và các yếu tố nguy cơ của từng bệnh nhân đối với suỵt tim sung huyết.

Những yếu tố nguy cơ này bao gồm bệnh tim, như thiếu máu cục bộ và bệnh van tim; bệnh phổi nặng như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; và suy thận và các rối loạn phù nề khác. Nên thông báo cho những bệnh nhân này các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim sung huyết, nên thận trọng khi điều trị và nên được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng suy tim sung huyết trong thời gian điều trị. Nên ngừng SPORAL nếu xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng trên.

Những thuốc chẹn (ức chế) kênh calci có thể có hiệu ứng co bóp cơ tim âm nên có thể cộng hợp với hiệu ứng của itraconazol. Thêm nữa, itraconazole có thể ức chế chuyển hóa của thuốc chẹn kênh calci. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời itraconazol và các thuốc chẹn kênh calci vì làm gia tăng nguy cơ suy tim sung huyết (CHF).

Tiềm năng tương tác thuốc

Dùng đồng thời một số thuốc chuyên biệt với itraconazol có thể dẫn đến những thay đổi hiệu quả của itraconazol và/hoặc thuốc dùng chung, đe dọa tính mạng và/hoặc đột tử. Các thuốc bị chống chỉ định, không được khuyến cáo hoặc khuyên sử dụng thận trọng khi kết hợp với itraconazol được liệt kê trong phần Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác.

Nhạy cảm chéo

Có rất ít thông tin đề cập đến nhạy cảm chéo giữa ketoconazol và các thuốc kháng nấm nhóm azol khác, cần thận trọng khi sử dụng viên nang SPORAL cho những bệnh nhân nhạy cảm với các thuốc nhóm azol khác.

Bệnh lý thần kinh

Nếu xuất hiện bệnh lý thần kinh có thể do viên nang SPORAL, nên ngừng điều trị.

Mất thính lực

Bệnh nhân sử dụng itraconazole được ghi nhận là có thể bị mất khả năng nghe tạm thời hay vĩnh viễn. Một vài báo cáo này có sử dụng đồng thời quinidin là thuốc bị chống chỉ định dùng chung (Xem Chống chỉ định và Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác – Các thuốc có thể bị tăng nồng độ tronjg huyết tương doitraconazof). Mất thính lực thường hồi phục khi ngừng điều trị, nhưng có thể kéo dài ở một số bệnh nhân.

Đề kháng chéo

Trong nhiễm Candida toàn thân, nếu nghi ngờ các chủng Candida đề kháng fluconazol, thì không thể cho rằng nó nhạy cảm với itraconazol, vì vậy khuyến cáo nên xét nghiệm tính nhạy cảm trước khi bắt đầu điều trị với itraconazol.

Khả năng thay thế lẫn nhau

Không khuyến cáo sử dụng thay thế giữa viên nang SPORAL và dung dịch uống SPORANOX. Do nồng độ thuốc là cao hơn khi dùng dạng dung dịch so với dạng viên nang với cùng liều dùng.

Ảnh hưởng trên gan

Rất hiếm trường hợp độc tính gan nghiêm trọng, kể cả suy gan cấp gây tử vong, khi dùng SPORAL. Hầu hết những trường hợp này là ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, đã được điều trị cho các chỉ định nhiễm nấm toàn thân, có những bệnh lý đáng kể khác và/hoặc đã sử dụng những thuốc khác có độc tính trên gan. Một vài bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ rõ ràng về bệnh gan. Một vài trường hợp được quan sát thấy trong tháng điều trị đầu tiên, kể cả trong tuần điều trị đầu tiên. Nên theo dõi chức năng gan ở những bệnh nhân điều trị với SPORAL. Hướng dẫn cho bệnh nhân báo cáo ngay cho bác sĩ các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý viêm gan như biếng ăn, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, đau bụng hoặc nước tiểu sậm màu. Những bệnh nhân này nên được ngừng điều trị ngay và cho làm xét nghiệm chức năng gan.

Có ít dữ liệu về việc sử dụng ketoconazole đường uống ở những bệnh nhân suy gan. Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân này. Khuyến cáo theo dõi chức năng gan thận trọng ở những bệnh nhân suy gan, Trong thử nghiệm lâm sàng đã quan sát thấy thời gian bán thải của itraconazol kéo dài sau khi uống liều duy nhất viên nang itraconazole trên bệnh nhân xơ gan nên cần thận trọng khi quyết định bắt đầu điều trị với các thuốc khác chuyên hóa bởi CYP3A4.

Ở những bệnh nhân có tăng hoặc bất thường enzyme gan hoặc bệnh gan tiến triển, hoặc những người đã bị độc tính trên gan do các thuốc khác, không nên dùng SPORAL trừ tình trạng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng mà lợi ích vượt trội nguy cơ. Nên theo dõi chức năng gan cho những bệnh nhân đã bị bất thường chức năng gan trước đó hoặc đã từng bị độc tính gan với các thuốc khác.

(Xem Đặc tính dược động học – Nhóm bệnh nhân đặc biệt, Suy gan).

Giảm acid dạ dày

Sự hấp thu itraconazole từ viên nang SPORAL sẽ kém khi giảm acid dạ dày. ở những bệnh nhân bị giảm acid dạ dày, hoặc do bệnh (ví dụ bệnh nhân bị thiếu toan dịch vị) hoặc do thuốc dùng chung (ví dụ bệnh nhân đang uống thuốc làm giảm acid dịch vị), nên uống viên nang SPORAL với đồ uống có tính acid (như nước giải khát cola). Nên theo dõi tác dụng kháng nấm vệ tăng liều itraconazole khi thật cần thiết (Xem Tương tác với các thuốc khác và các loại tương tác khác – Các thuốc có thể làm giảm nồng độ itraconazol trong huyết tương và Đặc tính dược động học – Hấp thu.)

Trẻ em

Các dữ liệu lâm sàng về việc dùng viên nang SPORAL ở bệnh nhi còn hạn chế. Không khuyến cáo sử dụng viên nang SPORAL cho bệnh nhi trừ khi xác định lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ có thể xảy ra.

Người cao tuổi

Dữ liệu lâm sàng về việc dùng SPORAL ở người cao tuổi còn hạn*chế: Chỉ nên dùng SPORAL ờ những bệnh nhân này khi xác định lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ có thể xảy ra. Nói chung, nên cân nhắc khi chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi, phù hợp với phản ánh tần suất lớn hơn của giảm chức năng gan, thận, hoặc tim, và bệnh đồng thời hoặc điều trị bằng thuốc khác.

Suy thận

Có ít dữ liệu về việc sử dụng ketoconazole đường uống cho bệnh nhân suy thận. Nồng độ của itraconazol có thể thấp hơn ở một số bệnh nhân suy thận. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho những bệnh nhân này và có thế cân nhắc điều chỉnh liều.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Trong vài bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ: giảm bạch cầu trung tính, AIDS hoặc bệnh nhân ghép tạng), sinh khả dụng đường uống của viên nang SPORAL có thể giảm.

Bệnh nhân nhiễm nấm toàn thân đe dọa tính mạng

Do đặc tính dược động học (xem Đặc tính dược động học), không khuyến cáo sử dụng viên nang SPORAL để điều trị khởi đầu cho những bệnh nhân nhiễm nấm toàn thân đe dọa tính mạng.

Bệnh nhân AIDS

Điều trị nhiễm nấm toàn thân ở bệnh nhân AIDS như nhiễm nấm Sporothix, Blastomyces, Histoplasma hoặc Cryptococcus (viêm màng nâo và ngoài màng não) và những bệnh nhân có nguy cơ tái phát, bác sĩ nên cân nhắc điều trị duy trì.

Xơ nang

Trên những bệnh nhận xơ nang, tính biến thiên về nồng độ điều trị của itraconazole đã được quan sát thấy với mức liều ở trạng thái ổn định của dung dịch uống itraconazole 2,5 mg/kg, 2 lần mỗi ngày. Nồng độ ở trạng thái ổn định > 250 ng/mL đã đạt được ở khoảng 50% bệnh nhân trên 16 tuổi, nhưng không đạt được ở bất kỳ bệnh nhân nào dưới 16 tuổi. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với viên nang SPORAL, nên cân nhắc chuyển qua liệu pháp điều trị thay thế khác.

Thông tin về một vài thành phần của SPORAL

Viên nang SPORAL có chứa 192,00 mg các hạt đường hình cầu. Bệnh nhân mắc các bệnh di truyền hiếm gặp về không dung nạp fructose, kém hấp thu glucose-galactose hoặc thiếu sucrase-isomaltase không nên dùng thuốc này.

Nếu bạn được bác sĩ cho biết mình không dung nạp được một vài loại, đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng thuốc.

– Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

Không được dùng SPORAL cho phụ nữ mang ngoại trừ những trường hợp đe doạ tính mạng mà đã được cân nhắc lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ có hại cho bào thai (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Các nghiên cứu itraconazole trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản (xem DỮ LIỆU TIỀN LÂM SÀNG).

Các thông tin về sử dụng SPORAL ở phụ nữ có thai còn hạn chế. Đã có báo cáo dị tật bẩm sinh sau khi thuốc ra thị trường, bao gồm những dị tật về xương, đường sinh dục tiết niệu, tim mạch, nhãn khoa cũng như các dị tật về nhiễm sắc thể, và đa dị tật. Chưa xác định được mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng SPORAL.

Dữ liệu dịch tễ học về việc sử dụng SPORAL trong 3 tháng đầu thai kỳ ở hầu hết bệnh nhân điều trị nấm Candida âm đạo-âm hộ trong thời gian ngắn đã không cho thấy sự gia tăng nguy cơ về những dị tật so với nhóm chứng không có trường hợp quái thai nào. Đã chứng minh itraconazole qua được nhau thai ở mô hình trên chuột.

Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ

Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ cần sử dụng biện pháp tránh thai khi dùng viên nang SPORAL. Các phương pháp ngừa thai hiệu quả nên được tiếp tục cho đến chu kỳ kinh nguyệt tiếp theo sau khi kết thúc điều trị với SPORAL.

Phụ nữ cho con bú

Chỉ một lượng rất nhỏ Itraconazole được tiết vào sữa người mẹ. Vì vậy, nên cân nhắc lợi ích điều trị bằng viên nang SPORAL so với nguy cơ tiềm tàng ở phụ nữ đang cho con bú. Trong trường hợp nghi ngờ, bệnh nhân không được cho con bú.

Khả năng sinh sản

Tham khảo Thông tin tiền lâm sàng về khả năng sinh sản trên động vật liên quan đến itraconazole.

– Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Không thực hiện nghiên cứu về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Khi lái xe và vận hành máy móc, khả năng phản ứng bất lợi như chóng mặt, rối loạn thị giác và mất thính lực (Xem Tác dụng không mong muốn) có thể xảy ra trong một số trường hợp cần phải lưu ý.

– Tương tác thuốc

Itraconazole được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4. Các chất khác có chung đường chuyển hóa hoặc làm thay đổi hoạt tính CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến dược động học của itraconazole. Tương tự, itraconazole có thể thay đổi dược động học của các chất khác có chung con đường chuyển hóa. Itraconazole là chất ức chế CYP3A4 mạnh và chất ức chế P-glycoprotein. Khi sử dụng thuốc kết hợp, nên tham khảo thông tin về đường chuyển hóa và có thể cần điều chỉnh liều.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ itraconazole trong huyết tương

Những thuốc làm giảm acid dạ dày (ví dụ thuốc trung hoa acid như hydroxid nhôm, hoặc những thuốc ức chế tiết acid dịch vị như thuốc đối kháng thụ thể H2 và ức chế bơm proton) làm giảm hấp thu itraconazole từ viên nang itraconazole. Khuyến cáo nên thận trọng khi dùng đồng thời những thuốc này với viên nang itraconazole:

–    Khuyến cáo nên uống itraconazole với đồ uống có tính acid (như nước giải khát cola) khi điều trị kết hợp với các thuốc làm giảm acid dịch vị

–    Khuyến cáo nên uống tác thuốc trung hòa acid (ví dụ hydroxid nhôm) ít nhất trước 1 giờ hoặc sau 2 giờ sau khi uống viên nang
SPORAL

–    Khi sử dụng đồng thời, nên theo dõi tác dụng kháng nấm và có thể tăng liều itraconazole nếu thật cần.

Dùng đồng thời itraconazol với thuốc gây cảm ứng mạnh enzym CYP3A4 có thể làm giảm sinh khả dụng của itraconazol và hydroxy-itraconazol đến một mức độ mà có thể làm giảm hiệu quả điều trị. Ví dụ như:

–    Kháng sinh: isoniazid, rifabutin (xem Các thuộc có thể bị tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazol), rifampicin;

–    Chống co giật: carbamazepin, (xem Các thuốc có thể bỉ tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazol), phenobarbital, phenytoin;

–    Kháng virus: efavirenz, nevirapin.

Vì vậy không nên dùng kết hợp các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 với itraconazol. Nên tránh sử dụng những thuốc này trước hai tuần hoặc trong khi đang dùng itraconazole trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ có thể xảy ra do itraconazole. Khi dùng kết hợp, nên theo dõi tác dụng kháng nấm và tăng liều itraconazol khi thật cần thiết.

Các thuốc có thể làm tăng nồng độ itraconazol trong huyết tương

Các chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể làm tăng sinh khả dụng của itraconazol. Ví dụ như:

–    Kháng sinh: ciprofloxacin, clarithromycin, erythromycin;

–    Kháng virus: darunavir dùng cùng ritonavir và fosamprenavir dùng cùng ritonavir, indinavir (xem Các thuốc có thể bị tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazole phía dưới), ritonavir (xem Các .thuốc có thể bị tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazole phía dưới) và telaprevir.

Khuyến cáo nên thận trọng khi dùng phối hợp những thuốc này với viên nang itraconazole. Những bệnh nhân phải sử dụng đồng thời itraconazole với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 nén được kiểm soát chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của việc tăng hay kéo dài tác dụng dược lý của itraconazol, và giảm liều itraconazole khi cần thiết. Khi thích hợp, nên định lượng nồng độ của itraconazol trong huyết tương.

Các thuốc có thể bị tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazol Itraconazol và chất chuyển hóa chính của nó, hydroxy-itraconazole có thể ức chế sự chuyển hoá của những thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4 và có thể ngăn chặn việc vận chuyển thuốc bởi P-glycoprotein, mà có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc này và/hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó khi nó kết hợp với itraconazol. Nồng độ cao trong huyết tương có thể làm tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và tác dụng phụ của các thuốc này. Những thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 được biết là kéo dài khoảng QT có thể bị chống chỉ định với itraconazol vì khi kết hợp có thể dẫn đến nhịp nhanh thất bao gồm cả xoắn đỉnh, một chứng loạn nhịp tim có thể gây tử vong. Khi ngừng điều trị, nồng độ itraconazol trong huyết tương giảm đến nồng độ gần như không thể phát hiện được trong vòng 7 đến 14 ngày, phụ thuộc vào liều dùng và thời gian điều trị. Ở những bệnh nhân xơ gan hoặc những bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP3A4, sự suy giảm nồng độ trong huyết tương có thể chậm hơn. Điều này đặc biệt quan trọng khi bắt đầu điều trị với các thuốc có chuyển hóa bị ảnh hưởng bởi itraconazole.

Các loại thuốc tương tác được phân loại như sau:

–    “Chống chỉ định”: Là loại thuốc không được dùng chung với itraconazol trong mọi trường hợp và đến hai tuần sau khi ngừng điều trị với itraconazol.

–    “Không khuyến cáo”: Nên tránh sử dụng thuốc trong thời gian điều trị và đến hai tuần sau khi ngừng điều trị với itraconazol, trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ của các tác dụng phụ. Nếu không tránh được việc dùng kết hợp, nên theo dõi dấu hiệu lâm sàng hoặc triệu chứng của việc tăng hoặc kéo dài tác dụng phụ của các loại thuốc tương tác, và liều dùng của thuốc nên được giảm hoặc ngừng khi cần thiết, cần định lượng nồng độ trong huyết tương nếu cần.

–    “Sử dụng thận trọng”: Theo dõi cần thận khi thuốc được dùng chung với itraconazol. Khi dùng chung, khuyến cáo rằng các bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tăng hoặc kéo dài tác dụng hoặc tác dụng phụ của các loại thuốc tương tác, và được giảm liều khi cần thiết, cần định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương nếu cần.

Ví dụ về các thuốc ma có thể tăng nồng độ trong huyết tương do itraconazol được trình bày theo nhóm thuốc sau, với những khuyến cáo về việc dùng chung với itraconazol:

^a Xem danh sách Các thuốc có thể làm giảm nồng độ itraconazol trong huyết tương

^b Xem danh sách Các thuốc có thể làm tăng nồng độ itraconazol trong huyết tương

Các thuốc có thể bị giảm nồng độ trong huyết tương do itraconazole

Dùng đồng thời itraconazol với thuốc chống viêm meloxicam không steroid có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của meloxicam.
Khuyến cáo nên sử dụng thận trọng meloxicam kết hợp với itraconazol, và nên theo dõi ảnh hưởng hoặc tác dụng phụ của nó. Nên điều chỉnh liều meloxicam khi dùng chung với itraconazol nếu cần.

Bệnh nhân nhi

Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

7. Dược lý

– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý điều trị: Thuốc chống nấm dùng đường toàn thân, dẫn xuất triazole.

Mã ATC: J02ACO2.

Cơ chế tác dụng

Các nghiên cứu in vitro cho thấy itraconazole làm giảm tổng hợp ergosterol màng tế bào vi nấm. Ergosterol là một thành phần thiết yếu của màng tế bào vi nấm. Sự suy giảm tổng hợp này tạo nên hiệu quả kháng nấm.

Mối quan hệ Dược động học (PK)/Dược lực học (PD).

Mối quan hệ PK/PD của itraconazol và nhóm các triazole nói chung ít được hiểu rõ.

Tác dụng dược lực học

Vi sinh

Itraconazole, một dẫn xuất triazole, có phổ kháng nấm rộng.

Đối với itraconazol, điểm thiết lập độ nhạy với thuốc Breakpoint chỉ được thiết lập cho Candida spp từ các loại nhiễm nấm nông (CLSI M27-A2). Điểm breakpoint theo CLSI như sau: nhạy cảm ≤ 0,125; nhạy cảm phụ thuộc liều 0,25 – 0,5 và đề kháng ≥ 1 mcg/mL. Các điểm breakpoint có thể diễn dịch đã không được thiết lập theo CLSI cho nấm sợi.

Điểm breakpoint theo EUCAST cho itraconazole đã được thiết lập cho Aspergillus spp. (A. flavus, A. fumigatus, …) là nhạy cảm ≤ 1mg/L, đề kháng > 2mg/L. Điểm breakpoint theo EUCAST chưa được thiết lập cho itraconazol và Candida spp.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng ketoconazol ức chế sự phát triển của nhiều loại vi nấm gây bệnh cho người ở nồng độ thông thường ≤ 1mcg/mL. Các vi nấm này bao gồm:

Candida spp. (bao gồm Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, và Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., bao gồm H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii và Trichosporon spp.. Trong thử nghiệm in vitro, itraconazole cũng có hoạt tính đối với Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. và các loại nấm men và vi nấm khác.

Candida krusei, Candida glabrata và Candida guilliermondii thường là các chủng Candida kém nhạy cảm nhất, ở vài thử nghiệm phân lập in vitro cho thấy chúng đề kháng không rõ rệt với itraconazol.

Các loại vi nấm chính không bị ức chế với itraconazol là Zygomycetes (như Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. và Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. và Scopulariopsis spp.

Sự đề kháng azol có vẻ hình thành chậm và thường là kết quả của vài đột biến gen. Các cơ chế được mô tả như là sự biểu hiện quá mức của ERG11 làm mã hóa gen đích 14α-demethylase, đột biến điểm trong ERG11 dẫn đến sự giảm ái lực đích và/hoặc sự biểu hiện quá mức của chất vận chuyển dẫn đến tăng bơm ra ngoài. Đề kháng chéo giữa các azol đã được quan sát thấy ở Candida spp., mặc dù sự đề kháng của 1 thuốc trong nhóm không nhất thiết có ý nghĩa là đề kháng với các azol khác. Chủng nấm Aspergillus fumigatus đã được báo cáo có đề kháng với itraconazol.

– Nghiên cứu tiền lâm sàng

Itraconazole đã trải qua bộ thử nghiệm chuẩn về các nghiên cứu an toàn tiền lâm sàng.

Những nghiên cứu độc tính cấp với itraconazol trên chuột nhắt, chuột cống, chuột lang và chó cho thấy giới hạn an toàn rộng. Những nghiên cứu độc tính mãn đường uống trên chuột cống và trên chó cho thấy độc tính mạn ở nhiều cơ quan hoặc mô đích như: vỏ thượng thận, gan và hệ đại thực bào đơn nhân cũng như các rối loạn chuyển hóa lipid thể hiện bằng những tế bào xanthoma trong nhiều cơ quan khác nhau, ở liều cao, khảo sát mô học của vỏ thượng thận cho thấy sự phù nề có thể hồi phục với sự phì đại tế bào của vùng lưới và vùng bó của vỏ thượng thận, thỉnh thoảng kèm sự mỏng đi ở vùng tiểu cầu. Thay đổi ở gan có thể hồi phục được thấy ở liều cao. Thay đổi nhẹ được thấy trong các tế bào xoang gan và tạo không bào của tế bào gan, tạo không bào cho thấy rối loạn chức năng tế bào, nhưng không có biểu hiện viêm gan hay hoại tử tế bào gan. Thay đổi mô học của hệ thống thực bào đơn nhân được đặc trưng chính bởi đại thực bào với tăng những chất tương tự protein trong nhiều mô nhu mô.

Mật độ khoáng trong xương ở toàn cơ thể thấp hơn ở chó chưa trưởng thành sau khi dùng itraconazole kéo dài.

Trong 3 nghiên cứu độc tính trên chuột, itraconazol gây các khiếm khuyết ở xương. Các khiếm khuyết gây ra gồm giảm hoạt động của xương dẹt, làm mỏng vùng đặc của các xương lớn và giòn xương tăng lên.

Khả năng gây ung thư và đột biến gen 

Itraconazole không phải là một chất có khả năng gây ung thư nguyên phát trên chuột nhắt hay chuột cống. Tuy nhiên trên chuột cống đực, có tần suất sarcom mô mềm cao hơn, có thể do tăng các phản ứng viêm mạn, không ác tính của mô liên kết như là một hệ quả của tăng cholesterol và lắng đọng cholesterol trong mô liên kết.

Không có dấu hiệu nào cho thấy itraconazole có khả năng gây đột biến gen.

Độc tính trên sinh sản

Itraconazole được cho là gây tăng có liên quan liều trong độc tinh trên mẹ, độc tính cho phôi thai, và gây dị tật thai trên chuột cống và chuột nhắt ở liều cao. Trên chuột cống, dị tật thai bao gồm những khiếm khuyết hệ xương chính; trên chuột nhắt dị tật thai bao gồm thoát vị não và phì đại lưỡi.

Khả năng sinh sản

Không có bằng chứng cho thấy ảnh hưởng chính trên sự sinh sản khi điều trị với itraconazol.

8. Thông tin thêm

– Đặc điểm

SPORAL là một chất chống nấm tổng hợp phổ rộng dưới dạng viên nang với nắp nang màu xanh đục và thân nang màu hồng trong suốt. 

Vỏ viên nang chứa dioxyd titan, natri indigotindisulphonat, natri erythrosin và gelatin.

– Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

– Hạn dùng

3 năm kể từ ngày sản xuất.

– Thương hiệu

Janssen.