| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Hoạt chất: Mỗi viên nang có chứa fluconazol 150mg.
Tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột ngô, keo silica khan, natri lauryl sulphat, magnesi stearat.
Vỏ nang gelatin cứng:Titan dioxid (E171), gelatin, patent blue V (E131).
2. Công dụng (Chỉ định)
Diflucan được chỉ định dùng cho các tình trạng nhiễm nấm sau đây.
Diflucan được chỉ định dùng ở người lớn để điều trị:
• Viêm màng não do Cryptococcus (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
• Nhiễm Coccidioides (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
• Nhiễm Candida xâm lấn.
• Nhiễm Candida niêm mạc bao gồm nhiễm Candida miệng – hầu, thực quản, Candida niệu và nhiễm Candida ở da – niêm mạc mạn tính.
• Nhiễm Candida gây teo ở miệng mạn tính (đau miệng do răng giả) nếu vệ sinh răng miệng hoặc điều trị tại chỗ không đáp ứng đủ.
• Nhiễm Candida âm đạo cấp hoặc mạn tính; khi liệu pháp điều trị tại chỗ không thích hợp.
• Viêm quy đầu do Candida khi liệu pháp tại chỗ không thích hợp.
• Nhiễm nấm da bao gồm nấm chân, nấm thân, nấm bẹn, lang ben và các tình trạng nhiễm Candida ở da khi có chỉ định liệu pháp toàn thân.
• Nấm móng khi các thuốc khác được xem là không thích hợp.
Diflucan được chỉ định dùng ở người lớn để dự phòng:
• Tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.
• Tái nhiễm Candida miệng – hầu hoặc thực quản ở bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ bị tái phát cao.
• Để giảm tỷ lệ nhiễm Candida âm đạo mạn tính (từ 4 đợt trở lên một năm).
• Dự phòng nhiễm Candida ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính kéo dài (chẳng hạn như bệnh nhân có u máu ác tính đang được hoá trị hoặc bệnh nhân được ghép tế bào gốc của máu).
Diflucan đươc chỉ định cho trẻ mới sinh đủ tháng, trẻ sơ sinh, trẻ mới biết đi, trẻ em và thiếu niên từ 0 đến 17 tuổi:
Diflucan được dùng để điều trị nhiễm Candida niêm mạc (miệng – hầu, thực quản), nhiễm Candida xâm lấn, viêm màng não do Cryptococcus và dự phòng nhiễm Candida ở bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Diflucan có thể được dùng để điều trị duy trì ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở trẻ em có nguy cơ tái phát cao (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Có thể tiến hành điều trị trước khi biết kết quả của việc nuôi cấy và các kết quả xét nghiệm khác; tuy nhiên, khi có kết quả, liền điều chỉnh điều trị chống nhiễm khuẩn cho phù hợp.
Nên tham khảo hướng dẫn chính thức về cách dùng thuốc kháng nấm hợp lý.
3. Cách dùng – Liều dùng
Liều dùng
Liều dùng phải dựa trên bản chất và mức độ nhiễm nấm. Khi điều trị những tình trạng nhiễm nấm cần dùng phác đồ đa liều, phải tiếp tục cho đến khi các thông số lâm sàng hoặc xét nghiệm cho thấy tình trạng nhiễm nấm hoạt động đã thuyên giảm. Điều trị không đủ thời gian có thể dẫn đến tái phát nhiễm nấm hoạt động.
Người lớn
| Chỉ định | Liều dùng | Thời gian điều trị | |
Nhiễm Cryptococcus | – Điều trị viêm màng não do Cryptococcus. | Liều tấn công: Liều tiếp theo: 200mg đến 400mg một lần mỗi ngày | Thường ít nhất từ 6 Với các tình trạng |
| – Điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao. | 200mg một lần mỗi ngày | Không thời hạn với liều hàng ngày là 200mg | |
Nhiễm Coccidioides | 200mg đến 400mg một lần mỗi ngày | 11 tháng lên đến 24 tháng hoặc lâu hơn tùy thuộc vào bệnh nhân. Có thể xem xét dùng 800mg hàng ngày đối với một số tình trạng nhiễm nấm và đặc biệt là cho bệnh màng não. | |
| Nhiễm Candida xâm lấn | Liều tấn công: Liều tiếp theo: | Nói chung, thời lượng điều trị khuyến cáo cho Candida huyết Ià 2 tuần sau khi có kết quả nuôi cấy máu âm tính đầu tiên và hết các dấu hiệu và triệu chứng có thể do Candida huyết. | |
| Điều trị nhiễm Candida niêm mạc | – Nhiễm Candida miệng – hầu | Liều tấn công: Liều tiếp theo: | 7 đến 21 ngày (cho đến Có thể điều trị trong |
| – Nhiễm Candida thực quản | Liều tấn công: Liều tiếp theo: | 14 đến 30 ngày (cho Có thể điều trị trong | |
| – Candida niệu | 200mg đến 400mg một lần mỗi ngày | 7 đến 21 ngày. Có thể điều trị trong thời gian dài hơn cho bệnh nhân bị suy giảm chức năng miễn dịch nghiêm trọng. | |
| – Nhiễm Candida gây teo ở miệng mạn tính | 50mg một lần mỗi ngày | 14 ngày | |
| – Nhiễm Candida da-niêm mạc mạn tính | 50mg đến 100mg một lần mỗi ngày | Lên đến 28 ngày. Thời gian dài hơn tùy thuộc vào cả mức độ nhiễm nấm hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch và nhiễm nấm có sẵn | |
| Ngăn ngừa tái phát nhiễm Candida niêm mạc ở bệnh nhân nhiễm HlV có nguy cơ tái phát cao | – Nhiễm Candida miệng-hầu | 100mg đến 200mg một lần mỗi ngày hoặc 200mg 3 lần mỗi tuần | Không thời hạn cho bệnh nhân bị ức chế miễn dịch mạn tính |
| – Nhiễm Candida thực quản | 100mg đến 200mg một lần mỗi ngày hoặc 200mg 3 lần mỗi tuần | Không thời hạn cho bệnh nhân bị ức chế miễn dịch mạn tính | |
| Nhiễm Candida sinh dục | – Nhiễm Candida âm đạo cấp tính – Viêm quy đầu do Candida | 150mg | Liều đơn |
| – Điều trị và dự phòng nhiễm Candida âm đạo mạn tính (từ 4 đợt trở lên một năm). | 150mg ba ngày một lần, tổng cộng 3 liều (ngày 1, 4 và 7) tiếp theo là liều duy trì 150mg một lần mỗi tuần | Liều duy trì: 6 tháng | |
| Nhiễm nấm da | – nấm chân, – nấm bẹn, | 150mg một lần mỗi tuần 50mg một lần mỗi ngày | 2 đến 4 tuần, nấm chân có thể cần điều trị lên đến 6 tuần |
| – lang ben | 300mg đến 400mg một lần mỗi tuần | 1 đến 3 tuần | |
| 50mg một lần mỗi ngày | 2 đến 4 tuần | ||
| – nấm móng | 150mg một lần mỗi tuần | Điều trị nên tiếp tục Sau khi điều trị thành | |
Dự phòng nhiễm Candida ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính kéo dài | 200mg đến 400mg một lần mỗi ngày | Điều trị nên bắt đầu vài ngày trước ngày dự kiến khởi phát giảm bạch cầu trung tính và tiếp tục trong 7 ngày sau khi hồi phục từ giảm bạch cầu trung tính sau khi lượng bạch cầu trung tính tăng lên trên 1000 tế bào mỗi mm3. |
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi
Liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên chức năng thận (xem mục Liều dùng và phương pháp sử dụng – “Suy thận”).
Suy thận
Diflucan chủ yếu được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng hoạt chất không đổi. Không cần điều chỉnh trong liệu pháp đơn liều. Ở bệnh nhân (bao gồm cả nhóm bệnh nhân nhi) bị suy chức năng thận sẽ dùng fluconazol đa liều, nên cho dùng liều khởi đầu từ 50mg đến 400mg dựa trên liều khuyến cáo hàng ngày của chỉ định. Sau liều tấn công ban đầu này, liều hàng ngày (theo chỉ định) nên dựa trên bảng sau đây:
Độ thanh thải creatinin (ml/phút) | Phần trăm liều dùng khuyến cáo |
> 50 | 100% |
≤ 50 (không thẩm tách máu) | 50% |
Thẩm tách máu | 100% sau mỗi lần thẩm tách máu |
Bệnh nhân được thẩm tách máu nên được cho dùng 100% liều dùng khuyến cáo sau mỗi lần thẩm tách máu; vào những ngày không thẩm tách máu, bệnh nhân nên được giảm liều tùy theo độ thanh thải creatinin của họ.
Suy gan
Có dữ liệu hạn chế ở bệnh nhân suy gan, do đó nên thận trọng khi cho dùng fluconazol ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Tác dụng không mong muốn).
Nhóm bệnh nhân nhi
Không được vượt quá liều tối đa 400mg hàng ngày ở nhóm bệnh nhân nhi.
Cũng như các tình trạng nhiễm khuẩn tương tự ở người lớn, thời gian điều trị dựa trên đáp ứng về lâm sàng và nấm học. Diflucan được cho dùng như một liều đơn hàng ngày.
Với bệnh nhân nhi bị suy giảm chức năng thận, (xem mục 4.2 Liều dùng và phương pháp sử dụng – “Suy thận”). Dược động học của fluconazol chưa được nghiên cứu trong nhóm bệnh nhân nhi bị suy thận (với “Trẻ mới sinh đủ tháng” thường có biểu hiện chủ yếu là chức năng thận chưa phát triển đầy đủ, vui lòng xem bên dưới).
Trẻ sơ sinh, trẻ mới biết đi và trẻ em (từ 28 ngày tuổi đến 11 tuổi):
Chỉ định | Liều dùng | Khuyến cáo |
– Nhiễm Candida | Liều khởi đầu: 6 mg/kg | Liều khởi đầu có thể được |
– Nhiễm Candida xâm lấn | Liều dùng: 6 đến 12mg/ | Tùy thuộc vào mức độ |
– Điều trị duy trì để ngăn | Liều dùng: 6 mg/kg một | Tùy thuộc vào mức độ |
– Dự phòng nhiễm | Liều dùng: 3 đến 12 mg/ | Tùy thuộc vào mức độ và |
Thiếu niên (từ 12 đến 17 tuổi):
Tùy thuộc vào cân nặng và sự phát triển dậy thì, người kê toa sẽ cần đánh giá xem liều dùng nào (người lớn hoặc trẻ em) là thích hợp nhất. Dữ liệu lâm sàng cho thấy trẻ em có độ thanh thải fluconazol cao hơn so với độ thanh thải quan sát được ở người lớn. Để có được nồng độ toàn thân tương đương, một liều 100, 200 và 400mg ở người lớn tương ứng với liều 3,6 và 12 mg/kg ở trẻ em.
Tính an toàn và hiệu quả cho chỉ định điều trị nhiễm Candida sinh dục ở nhóm bệnh nhân nhi chưa được thiết lập. Dữ liệu an toàn hiện có cho các chỉ định trên bệnh nhân nhi khác được mô tả trong mục Tác dụng không mong muốn. Nếu điều trị nhiễm Candida sinh dục là bắt buộc ở thiếu niên (từ 12 đến 17 tuổi), liều dùng cần phải tương tự như liều dùng ở người lớn.
Trẻ sơ sinh đủ tháng (0 đến 27 ngày tuổi):
Trẻ sơ sinh bài tiết fluconazol chậm. Có rất ít dữ liệu về dược động học để hỗ trợ liều dùng này ở trẻ mới sinh đủ tháng (xem mục 5.2 Các đặc tính dược động học).
Nhóm tuổi | Liều dùng | Khuyến cáo |
Trẻ mới sinh đủ | Liều mg/kg tương tự cho trẻ | Không nên dùng quá |
Trẻ mới sinh đủ | Liều mg/kg tương tự cho trẻ | Không nên dùng quá |
Cách dùng
Diflucan có thể được cho dùng qua đường uống (Viên nang) hoặc qua tiêm truyền tĩnh mạch (Dung dịch để tiêm truyền), đường dùng thuốc phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi chuyển từ cho dùng thuốc qua tĩnh mạch sang qua đường uống, hoặc ngược lại, không cần thay đổi liều hàng ngày.
Nên nuốt cả viên nang và uống cách xa bữa ăn.
– Quá liều
Đã có các báo cáo về các trường hợp quá liều fluconazol làm xuất hiện các hiện tượng ảo giác và hành vi hoang tưởng.
Trong trường hợp quá liều, điều trị giảm triệu chứng (bằng các biện pháp hồi sức và rửa dạ dày nếu cần thiết) có thể là đủ.
Fluconazol được bài tiết nhiều qua nước tiểu, do đó lợi tiểu bắt buộc có thể làm tăng tốc độ đào thải của fluconazol. Thẩm phân lọc máu trong 3 giờ làm giảm nồng độ fluconazol trong huyết tương khoảng 50%.
4. Chống chỉ định
Chống chỉ định fluconazol ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc một trong các thành phần của thuốc hoặc đối với các hợp chất có liên quan đến nhóm azol. Dựa trên kết quả của một nghiên cứu về tương tác khi sử dụng đa Iiều, chống chỉ định sử dụng đồng thời terfenadin ở các bệnh nhân đang dùng fluconazol theo phác đồ đa liều 400 mg/ngày hoặc cao hơn. Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc kéo dài khoảng QT và bị chuyển hóa bởi enzym CYP3A4 như cisaprid, astemizol, erythromycin, pimozid và quinidin với bệnh nhân đang dùng fluconazol (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác)
5. Tác dụng phụ
Fluconazol nhìn chung được dung nạp tốt.
Ở một số bệnh nhân, đặc biệt với những bệnh nhân mắc các bệnh như AIDS và ung thư, những thay đổi trong kết quả kiểm tra chức năng huyết học và thận và sự khác thường của gan (xem mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng) đã được quan sát thấy khi điều trị với fluconazol và các thuốc so sánh, tuy nhiên ý nghĩa lâm sàng và mối quan hệ với trị liệu không chắc chắn.
Các tác dụng không mong muốn đã được quan sát và báo cáo trong quá trình điều trị bằng fluconazol và mức tần suất như sau: Rất hay gặp (≥ 1/10); hay gặp (≥ 1/100 – < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000 – < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 – < 1/1.000); rất hiếm gặp(< 1/10.000), không biết (không đánh giá được từ các số liệu sẵn có).
Phân loại theo hệ thống/ | Tần suất | Tác dụng không mong muốn |
Rối loạn máu và hệ | Hiếm gặp | Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm |
Rối loạn hệ miễn dịch | Hiếm gặp | Phản vệ, phù mạch |
Rối loạn chuyển hóa và | Hiếm gặp | Tăng triglycerid máu, tăng cholesterol |
Rối loạn tâm thần | Ít gặp | Mất ngủ,ngủ gà |
Rối loạn hệ thần kinh | Hay gặp | Đau đầu |
Ít gặp | Co giật chóng mặt, dị cảm, thay | |
Hiếm gặp | Run | |
Rối loạn thính lực và tai trong | Ít gặp | Chóng mặt |
Rối loạn tim mạch | Hiếm gặp | Hiện tượng xoắn đỉnh, kéo dài |
Rối loạn tiêu hóa | Hay gặp | Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn |
Ít gặp | Chứng khó tiêu, đầy hơi, khô miệng | |
Rối loạn gan mật | Hay gặp | Tăng enzym thủy phân nhóm amino |
Ít gặp | Ứ mật, vàng da, tăng bilirubin | |
Hiếm gặp | Độc tính với gan, bao gồm hiếm các | |
Rối loạn da và mô dưới da | Hay gặp | Phát ban |
Ít gặp | Ngứa, mày đay, tăng tiết mồ hôi, phát | |
Hiếm gặp | Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng | |
Chưa biết | Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu | |
Rối loạn cơ xương và mô | Ít gặp | Đau cơ |
Rối loạn toàn thân | Ít gặp | Mệt mỏi, khó ở, suy nhược, sốt |
a bao gồm hồng ban nhiễm sắc cố định
Bệnh nhân nhi
Xu hướng và chỉ số của các tác dụng không mong muốn và những bất thường trong phòng thí nghiệm ghi nhận được trong các thí nghiệm lâm sàng trên trẻ em có thể so sánh được với kết quả ở người lớn.
6. Lưu ý |
– Thận trọng khi sử dụngNấm da đầu Fluconazol đã được nghiên cứu để điều trị nấm da đầu ở trẻ em. Thuốc này được chứng minh không có tác dụng tốt hơn griseofulvin và tỷ lệ thành công tổng thể duới 20%. Do đó, không nên dùng Diflucan để điều trị nấm da đầu. Nhiễm Cryptococcus Có ít bằng chứng về hiệu quả của fluconazol trong việc điều trị nhiễm Cryptococcus ở các vị trí khác (ví dụ như nhiễm Cryptococcus ở phổi và da), do đó không có khuyến cáo về phác đồ liều dùng. Bệnh nấm sâu có tính dịch tễ Có ít bằng chứng về hiệu quả của fluconazol trong việc điều trị các dạng bệnh nấm có tính dịch tễ địa phương khác như nhiễm Paracoccidioides, nhiễm Sporotrichum và nhiễm Histoplasma, do đó không có khuyến cáo về phác đồ liều dùng cụ thể. Nên tránh sử dụng trong thai kỳ, ngoại trừ ở những bệnh nhân bị nhiễm nấm nghiêm trọng hoặc có thể đe dọa đến tính mạng, ở những bệnh nhân này có thể sử dụng fluconazol nếu lợi ích dự kiến vượt trội so với nguy cơ có thể có đối với thai nhi. Cần xem xét dùng các biện pháp tránh thai hiệu quả ở phụ nữ có khả năng mang thai trong suốt thời gian điều trị và trong khoảng 1 tuần (5 đến 6 thời gian bán thải) sau liều dùng cuối cùng. (xem mục 4.6 Khả năng sinh sản, phụ nữ có thai và cho con bú.)Cần thận trọng khi chỉ định fluconazol ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan. Fluconazol đã có liên quan tới một số hiếm các trường hợp gây độc gan nghiêm trọng bao gồm cả tử vong, chủ yếu ở các bệnh nhân có bệnh lý đi kèm trầm trọng. Tuy nhiên, ở các trường hợp gây độc gan có liên quan đến fluconazol, không quan sát thấy mối liên quan rõ ràng đối với tổng liều dùng hàng ngày, thời gian điều trị, giới tính hay tuổi của bệnh nhân. Độc tính trên gan do fluconazol thường là có khả năng hồi phục sau khi ngừng điều trị. Các bệnh nhân xuất hiện các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong thời gian điều trị với fluconazol cần được theo dõi chặt chẽ để ngăn ngừa tổn thương gan trầm trọng thêm. Cần dừng ngay fluconazol nếu có dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng cho thấy có bệnh gan phát triển mà có thể là do fluconazol. Đã xuất hiện (hiếm gặp) các phản ứng da tróc vẩy, như hội chứng Stevens – Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc ở các bệnh nhân trong thời gian điều trị với fluconazol. Các bệnh nhân AIDS dễ bị phát triển các trường hợp phản ứng da trầm trọng đối với Cần theo dõi cẩn thận khi sử dụng đồng thời fluconazol liều thấp hơn 400 mg/ngày với terfenadin (xem mục Chống chỉ định và mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác). Cũng như các azol khác, đã có báo cáo về trường hợp choáng phản vệ nhưng hiếm gặp. Một số azol, kể cả fluconazol, có gây kéo dài đoạn QT trên điện tâm đồ. Fluconazol gây kéo dài đoạn QT bằng cách ức chế dòng kali chỉnh lưu (Ikr). Đoạn QT kéo dài do các thuốc khác (chẳng hạn như amiodaron) có thể được khuếch đại bằng cách ức chế cytochrom P450 (CYP) 3A4 (xem mục Tương tác với thuốc khác và các dạng tương tác khác). Báo cáo sau khi lưu hành cho thấy có rất hiếm trường hợp kéo dài đoạn QT và xoắn đỉnh (torsade de pointes) trên bệnh nhân sử dụng fluconazol. Những báo cáo này bao gồm trên cả những bệnh nhân quá ốm yếu mà có nhiều yếu tố nguy cơ lẫn lộn, như bệnh suy tim cấu trúc, các bất thường về điện giải và phối hợp với các thuốc khác mà có thể gây ra lẫn lộn về đánh giá tác dụng có hại. Nguy cơ rối loạn nhịp thất và xoắn đỉnh đe dọa đến tính mạng tăng lên trên bệnh nhân bị hạ kali huyết và suy tim tiến triển. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng fluconazol cho những bệnh nhân có các nguy cơ rối loạn nhịp tim như trên. Cần sử dụng thận trọng fluconazol cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận (xem mục Liều dùng và phương pháp sử dụng). Fluconazol là chất ức chế trung bình CYP2C9 và ức chế trung bình CYP3A4. Fluconazol cũng là chất ức chế isoenzym CYP2C19. Cần kiểm soát khi sử dụng Fluconazol cho những bệnh nhân điều trị đồng thời với các thuốc có khoảng điều trị hẹp được chuyển hóa qua CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 (xem mục Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác) Suy thượng thận đã được báo cáo ở bệnh nhân được cho dùng các azol khác (ví dụ: ketoconazol). Các trường hợp suy thượng thận có thể hồi phục đã được báo cáo ở các bệnh nhân đang dùng fluconazol. Viên nang Diflucan chứa lactose không được chỉ định cho bệnh nhân có các vấn đề di truyền về dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose. – Thai kỳ và cho con búSử dụng trong thai kỳ: Nên tránh sử dụng trong thai kỳ, ngoại trừ ở những bệnh nhân bị nhiễm nấm nghiêm trọng hoặc có thể đe dọa đến tính mạng, ở những bệnh nhân này có thể sử dụng fluconazol nếu lợi ích dự kiến lớn hơn nguy cơ có thể có đối với thai nhi. Cần sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả ở phụ nữ có khả năng mang thai trong suốt thời gian điều trị và trong khoảng 1 tuần (5 đến 6 lần thời gian bán thải) sau liều dùng cuối cùng. Đã có báo cáo về sảy thai tự phát và dị dạng bẩm sinh ở trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị bằng 150mg fluconazol dưới dạng liều đơn hoặc liều nhắc lại trong ba tháng đầu tiên của thai kỳ. Đã có các báo cáo về các trường hợp đa dị dạng bẩm sinh ở trẻ sơ sinh mà mẹ của chúng đã được điều trị trên 3 tháng với liều cao (400 mg/ngày – 800 mg/ngày) của fluconazol cho nhiễm Coccidioides. Mối liên hệ giữa việc sử dụng fluconazol và các trường hợp này là chưa rõ ràng, các tác dụng bất lợi trên phôi thai được quan sát ở trên động vật chỉ với liều rất cao, kèm theo gây độc động vật mẹ. Không có tác động trên phôi thai với liều 5 mg/kg hay 10 mg/kg; làm tăng tỷ lệ biến thiên về mặt giải phẫu của phôi thai (thừa xương sườn, giãn rộng khung chậu) và làm chậm quá trình xương hoá được quan sát với các liều 25 mg/kg và 50 mg/kg hay cao hơn. Với các liều nằm trong khoảng 80 mg/kg (xấp xỉ 20 – 60 lần liều khuyến cáo ở người) đến 320 mg/kg làm tăng tỷ lệ chết phôi thai ở chuột bạch và gây dị dạng phôi thai bao gồm: xương sườn yếu, nứt xương khẩu cái, phát triển xương sọ – mặt một cách bất thường. Các tác dụng này là do sự ức chế tổng hợp estrogen ở chuột và có thể là tác động đã biết trước của việc hạ thấp nồng độ estrogen lên thai kỳ, quá trình tạo các cơ quan và sinh đẻ. Các báo cáo đã mô tả một dạng khuyết tật bẩm sinh đặc biệt và hiếm gặp trên trẻ em có mẹ dùng liều cao fluconazol (400 – 800mg) trong hầu hết hoặc toàn bộ 3 tháng đầu của thai kỳ. Các đặc điểm được ghi nhận trên trẻ bao gồm: đầu ngắn, mặt dị thường, phát triển vòm sọ bất thường, hở hàm ếch, đùi cong, xương dài và xương sườn mỏng, hội chứng các khớp cong (arthrogryposis), bệnh tim bẩm sinh. Sử dụng trong thời gian cho con bú: Fluconazol được tìm thấy trong sữa mẹ ở nồng độ tương đương như trong huyết tương (xem mục 5.2 Các đặc tính dược động học). Thời gian bán thải từ sữa mẹ gần bằng thời gian bán thải từ huyết tương là 30 giờ. Liều fluconazol hàng ngày ước tính cho trẻ sơ sinh từ sữa mẹ (giả định mức tiêu thụ sữa trung bình là 150 ml/kg/ngày) dựa trên nồng độ đỉnh trung bình trong sữa là 0,39 mg/kg/ngày, bằng khoảng 40% liều khuyến cáo cho trẻ mới sinh (< 2 tuần tuổi) hoặc 13% liều khuyến cáo cho trẻ sơ sinh để điều trị nhiễm Candida niêm mạc. Có thể duy trì nuôi con bằng sữa mẹ sau khi sử dụng một liều đơn 150mg fluconazol. Không nên nuôi con bằng sữa mẹ sau khi dùng liều nhắc lại hoặc dùng fluconazol liều cao. Nên xem xét lợi ích về phát triển và sức khỏe của việc nuôi con bằng sữa mẹ cùng với nhu cầu lâm sàng điều trị bằng Diflucan của người mẹ và bất kỳ tác dụng bất lợi nào lên trẻ được nuôi bằng sữa mẹ từ Diflucan hoặc từ các tình trạng có sẵn ở người mẹ. – Khả năng lái xe và vận hành máy mócCần thận trọng khi dùng fluconazol khi lái xe hoặc vận hành máy móc do đôi khi có thể xảy ra chóng mặt hoặc co giật. – Tương tác thuốcChống chỉ định đồng thời fluconazol với các thuốc sau: Cisaprid: Đã có báo cáo về các hiện tượng tim mạch bao gồm xoắn đỉnh (Torsade de Pointes) ở những bệnh nhân dùng đồng thời cisaprid và fluconazol. Nghiên cứu có kiểm soát cho thấy nồng độ cisaprid trong huyết tương tăng lên đáng kể và kéo dài khoảng QT khi điều trị đồng thời bằng fluconazol 200mg mỗi lần một ngày và cisaprid 20mg x 4 lần/ngày. Chống chỉ định dùng đồng thời cisaprid cho bệnh nhân đang điều trị bằng fluconazol (xem mục 4.3 Chống chỉ định) Terfenadin: Các nghiên cứu về tương tác thuốc với terfenadin đã được thực hiện do sự xuất hiện của các rối loạn nhịp tim nghiêm trọng sau khi có hiện tượng kéo dài khoảng QT ở những bệnh nhân điều trị bằng các thuốc chống nấm nhóm azol kết hợp và terfenadin. Nghiên cứu với liều dùng fluconazol 200mg mỗi ngày không phát hiện thấy kéo dài khoảng QT. Một nghiên cứu khác với liều dùng hàng ngày của fluconazol là 400mg và 800mg mỗi ngày cho thấy fluconazol với các liều 400mg mỗi ngày hoặc nhiều hơn làm tăng đáng kể nồng độ terfenadin trong huyết tương khi chỉ định đồng thời fluconazol và terfenadin. Chống chỉ định dùng phối hợp fluconazol liều 400mg hoặc cao hơn với terfenadin (xem mục Chống chỉ định). Cần kiểm soát chặt chẽ khi dùng đồng thời fluconazol ở liều thấp hơn 400 mg/ngày với terfenadin. Astemizol: Chỉ định đồng thời fluconazol với astemizol có thể làm giảm độ thanh thải của astemizol do vậy làm tăng nồng độ astemizol trong huyết tương, có thể dẫn đến làm kéo dài khoảng QT và hiếm thấy xuất hiện xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và astemizol (xem mục Chống chỉ định). Pimozid: Mặc dù không có nghiên cứu in vitro hay in vivo, chỉ định đồng thời fluconazol với pimozid có thể ức chế chuyển hóa pimozid. Tăng nồng độ pimozid trong huyết tương có thể làm kéo dài khoảng QT và đôi lúc xuất hiện hiện tượng xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và pimozid (xem mục Chống chỉ định). Quinidin: Mặc dù không có nghiên cứu in vitro hay in vivo, chỉ định đồng thời fluconazol và quinidin có thể ức chế chuyển hóa quinidin. Dùng quinidin có thể làm kéo dài khoảng QT và đôi lúc xuất hiện hiện tượng xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và quinidin (xem mục Chống chỉ định). Erythromycin: Chỉ định đồng thời fluconazol và erythromycin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính với tim (kéo dài khoảng QT, gây hiện tượng xoắn đỉnh) và do vậy gây đột tử do tim. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và erythromycin (xem mục Chống chỉ định).Thận trọng khi sử dụng đồng thời với: Amiodaron: Sử dụng đồng thời fluconazol với amiodaron có thể làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT. Phải thận trọng nếu cần sử dụng đồng thời fluconazol và amiodaron, đặc biệt là với fluconazol liều cao (800mg). Chỉ định đồng thời fluconazol với các thuốc khác dưới dây cần thận trọng và điều chỉnh liều: Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với fluconazol Hydrochlorothiazid: Trong một nghiên cứu tương tác dược động học, sử dụng đồng thời hydrochlorothiazid đa liều cho người tình nguyện khỏe mạnh dùng fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của fluconazol thêm 40%. Ảnh hưởng này không Rifampicin: Chỉ định đồng thời fluconazol với rifampicin làm giảm 25% diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) của fluconazol và rút ngắn 20% thời gian bán thải của fluconazol. Trên những bệnh nhân dùng đồng thời rifampicin với fluconazol, cần xem xét đến việc tăng liều fluconazol. Ảnh hưởng của fluconazol lên các thuốc khác Fluconazol là chất ức chế trung bình các isoenzym 2C9 và 3A4 của cytochrom P450 (CYP). Fluconazol cũng là chất ức chế isoenzym CYP2C9. Ngoài những tương tác quan sát thấy và được đề cập bên dưới, có thấy nguy cơ tăng nồng độ các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 khi dùng đồng thời với fluconazol. Vì vậy cần thận trọng khi dùng phối hợp các thuốc trên với fluconazol và bệnh nhân cần được kiểm soát chặt chẽ. Tác dụng ức chế enzym của fluconazol kéo dài 4 đến 5 ngày sau khi ngừng điều trị bằng fluconazol do fluconazol có thời gian bán thải dài (Xem mục Chống chỉ định). Alfentanil: Một nghiên cứu cho thấy độ thanh thải và thể tích phân bố của alfentanil giảm cũng như t½ của alfentanil kéo dài khi dùng phối hợp alfentanil với fluconazol. Cơ chế tác động có thể là do fluconazol ức chế CYP3A4. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của alfentanil. Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol làm tăng tác dụng của amitriptylin và nortriptylin. 5-Nortriptylin và/hoặc S-amitriptylin có thể được đo vào thời điểm khởi đầu trị liệu phối hợp và 1 tuần sau đó. Liều dùng của amitriptylin/nortriptylin cần được điều chỉnh nếu cần thiết. Amphotericin B: Chỉ định đồng thời fluconazol và amphotericin B cho chuột bị nhiễm khuẩn thông thường và bị ức chế miễn dịch cho thấy các kết quả sau: hiệu quả kháng nấm tăng nhẹ đối với Candida albicans trong nhiễm khuẩn hệ thống, không có tương tác đối với nhiễm khuẩn nội sọ gây bởi Cryptococcus neoformans, đối kháng giữa fluconazol và Amphotericin B trong nhiễm khuẩn hệ thống với Aspergillus fumigatus. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả thu được trong các nghiên cứu này chưa được biết. Azithromycin: Nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, chéo 3 chiều trên 18 người tình nguyện khoẻ mạnh, đánh giá liều uống duy nhất 1200mg azithromycin trên dược động học của liều uống duy nhất 800mg fluconazol, đồng thời đánh giá ảnh hưởng của Các benzodiazepin (tác dụng ngắn): Sau khi dùng đồng thời đường uống midazolam, fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ midazolam và gây ảnh hưởng trên tâm thần vận động. Tác động này trên midazolam tỏ ra mạnh mẽ hơn sau khi dùng fluconazo đường uống so với dùng đường tiêm tĩnh mạch. Nếu cần thiết phải điều trị đồng thời benzodiazepin ở các bệnh nhân đang điều trị bằng fluconazol, cần phải xem xét giảm liều benzodiazepin và các bệnh nhân cần được theo dõi thích hợp. Fluconazol làm tăng AUC của triazolam (liều đơn) khoảng 50%, Cmax 20 đến 32% và t½ 25 đến 50% do ức chế chuyển hóa triazolam. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của triazolam. Carbamazepin: Fluconazol ức chế chuyển hóa carbamazepin và làm tăng nồng độ carbamazepin trong huyết thanh 30%. Có nguy cơ gây tăng độc tính carbamazepin. Điều chỉnh liều dùng của carbamazepin có thể cần thiết phụ thuộc vào tỷ lệ nồng độ Thuốc chẹn kênh Calci: Một số thuốc chẹn kênh calci (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil và felodipin) được chuyển hoá bởi CYP3A4. Fluconazol có thể làm tăng nồng độ các thuốc chẹn kênh calci trong huyết thanh. Khuyến cáo thường xuyên kiểm soát các tác dụng có hại. Celecoxib: Khi điều trị đồng thời fluconazol (200mg mỗi ngày) và celecoxib (200mg), Cmax của celecoxib tăng 68% và AUC của celecoxib tăng 134%. Giảm nửa liều celecoxib có thể cần thiết khi dùng phối hợp với fluconazol. Cyclosporin: Fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ và AUC của cyclosporin. Có thể dùng phối hợp cyclosporin với fluconazol bằng cách giảm liều dùng của cyclosporin tùy thuộc vào nồng độ của cyclosporin. Cyclophosphamid: Chỉ định đồng thời cyclophosphamid và fluconazol làm tăng bilirubin và creatinin trong huyết thanh. Cần cân nhắc khi dùng phối hợp cydclphosphamid và fluconazol do nguy cơ gây tăng nồng độ bilirubin và creatinin trong huyết thanh. Halofantrin: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ halofantrin trong huyết tương do tác dụng ức chế CYP3A4. Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng khi sử dụng đồng thời fluconazol với các thuốc ức chế men khử HMG-CoA được chuyển hóa qua CYP3A4 như atorvastatin và simvastatin hoặc qua CYP2C9 như fluvastatin. Nếu cần thiết phải trị liệu phối hợp, bệnh nhân cần được kiểm tra các triệu chứng của bệnh cơ và tiêu cơ vân, cần phải kiểm soát nồng độ của creatin kinase. Cần ngừng dùng các thuốc ức chế men khử HMG-CoA nếu quan sát thấy nồng độ creatin kinase tăng hoặc nghi ngờ hay chẩn đoán thấy bệnh cơ/tiêu cơ vân. Losartan: Fluconazol ức chế chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan (E-3174). E-3174 là chất có vai trò chính tạo ra hoạt tính đối kháng thụ thể angiotensin II khi điều trị bằng losartan. Bệnh nhân cần được kiểm tra huyết áp liên tục. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Cmax của flurbiprofen tăng 23% và AUC của flurbiprofen tăng 81% khi dùng đồng thời flurbiprofen với fluconazol so với khi dùng đơn độc flurbiprofen. Tương tự, Cmax của chất đồng phân có hoạt tính dược lý [S-(+)- ibuprofen] tăng 15% và AUC của chất đồng phân có hoạt tính dược lý [S-(+)-ibuprofen] tăng 82% khi dùng đồng thời fluconazol với ibuprofen racemic (400mg) so với khi dùng đơn độc ibuprofen racemic. Mặc dù không có nghiên cứu đặc hiệu, fluconazol có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác được chuyển hóa bởi CYP2C9 (ví dụ naproxen, lornoxicam, meloxicam, didofenac). Khuyến cáo kiểm tra thường xuyên tác dụng có hại và độc tính liên quan tới các NSAID. Có thể điều chỉnh liều dùng của các NSAID. Phenytoin: Fluconazol ức chế chuyển hóa qua gan của phenytoin. Khi dùng đồng thời fluconazol với phenytoin, cần kiểm soát chặt chẽ nồng độ trong huyết thanh của phenytoin để tránh độc tính của phenytoin. Prednison: Có một trường hợp báo cáo bệnh nhân cấy ghép gan điều trị bằng prednison thấy xuất hiện suy vỏ thượng thận cấp khi ngừng trị liệu 3 tháng với fluconazol. Ngừng dùng fluconazol giả định có thể làm tăng hoạt tính CYP3A4, do vậy dẫn đến tăng chuyển hóa prednison. Bệnh nhân điều trị dài hạn với fluconazol và prednison cần được kiểm soát chặt chẽ về tình trạng suy vỏ thượng thận khi ngừng dùng fluconazol. Rifabutin: Đã có các báo cáo về tương tác xảy ra khi sử dụng đồng thời fluconazol với rifabutin, dẫn đến làm tăng nồng độ rifabutin lên tới 80% trong huyết thanh. Đã có các báo cáo về các trường hợp viêm màng mạch nho ở các bệnh nhân đã dùng đồng thời fluconazol và rifabutin. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân đang dùng rifabutin đồng thời với fluconazol. Saquinavir: Fluconazol làm tăng diện tích dưới đường cong của saquinavir xấp xỉ 50%, tăng Cmax xấp xỉ 55% và làm giảm độ thanh thải saquinavir xấp xỉ 50% do ức chế chuyển hóa qua gan của saquinavir bởi CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein. Điều chỉnh liều dùng của saquinavir có thể cần thiết. Sirolimus: Fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của sirolimus, điều này được giả định do fluconazol ức chế chuyển hóa sirolimus qua CYP3A4 và P-glycoprotein. Có thể dùng phối hợp fluconazol với sirolimus khi điều chỉnh liều sirolimus phụ thuộc vào tỷ lệ tác dụng/nồng độ của sirolimus. Sulfonylure: Fluconazol làm tăng thời gian bán hủy trong huyết thanh của các sulfonylure dùng đường uống (ví dụ: chlorpropamid, glibendamid, glipizid, tolbutamid) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Khuyến cáo kiểm soát glucose huyết thường xuyên và giảm liều dùng của sulfonylurea một cách thích hợp khi dùng đồng thời fluconazol với các sulfonylurea. Tacrolimus: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ tacrolimus chỉ định đường uống trong huyết thanh gấp 5 lần do ức chế chuyển hóa tacrolimus qua CYP3A4 ở ruột. Không có thay đổi về dược động học có ý nghĩa nào được quan sát thấy khi chỉ định tacrolimus đường tĩnh mạch. Nồng độ tacrolimus tăng liên quan tới độc tính với thận. Giảm liều uống của tacrolimus phụ thuộc vào nồng độ tacrolimus. Theophylin: Trong một nghiên cứu có kiểm soát bằng giả dược, sử dụng fluconazol liều 200mg trong 14 ngày làm giảm 18% tốc độ thanh thải trong huyết tương trung bình của theophylin. Do đó những bệnh nhân mà đang được điều trị bằng theophylin liều Tofacitinib: Mức phơi nhiễm với tofacitinib sẽ tăng lên khi dùng đồng thời tofacitinib với các loại thuốc gây ra cả tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 và ức chế CYP2C19 (ví dụ như fluconazol). Cơ thể cần điều chỉnh liều lượng tofacitinib. Alcaloid dừa cạn: Mặc dù chưa được nghiên cứu, fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các alkaloid dừa cạn (ví dụ như vincristin và vinblastin) và dẫn tới độc tính thần kinh. Điều này có thể giải thích do hoạt tính ức chế CYP3A4 của fluconazol. Voriconazol: (các chất ức chế CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4): Dùng đồng thời voriconazol đường uống (400mg, 2 lần trong 1 ngày, sau đó 200mg, 2 lần trong 2,5 ngày) và fluconazol đường uống (400mg vào Ngày 1, sau đó 200 mg/ngày trong 4 ngày tiếp Zidovudin: Fluconazol làm tăng Cmax và AUC của zidovudin lần lượt là 84% và 74%, do fluconazol làm giảm độ thanh thải của zidovudin đường uống khoảng 45%. Thời gian bán thải của zidovudin tương tự cũng tăng khoảng 128% khi trị liệu phối hợp với Các nghiên cứu về tương tác đã cho thấy rằng khi dùng đồng thời fluconazol đường uống với thức ăn, cimetidin, các thuốc kháng acid hay sau khi xạ trị toàn thân trong trường hợp ghép tủy xương, không làm giảm đáng kể khả năng hấp thu của fluconazol. Các thầy thuốc nên biết rằng, mặc dù các nghiên cứu tương tác giữa thuốc với thuốc với các thuốc khác chưa được tiến hành, nhưng những tương tác như vậy có thể xuất hiện. |
7. Dược lý
– Dược lý
Nhóm dược lý điều trị: Dẫn xuất triazol, mã ATCJ02AC.
– Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Các đặc tính dược động học của fluconazol là giống nhau sau khi sử dụng đường tĩnh mạch hay đường uống. Sau khi uống fluconazol được hấp thu tốt nồng độ trong huyết tương (và sinh khả dụng hệ thống) đạt trên 90% so với nồng độ đạt được sau khi dùng đường tĩnh mạch. Hấp thu qua đường uống không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng cùng với thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái đói xuất hiện trong khoảng 0,5 đến 1,5 giờ sau khi uống với thời gian bán thải trong huyết tương xấp xỉ 30 giờ. Nồng độ trong huyết tương tỷ lệ với liều dùng. 90% nồng độ ở trạng thái hằng định trong huyết tương đạt được vào ngày 4 đến ngày 5 trong phác đồ sử dụng đa liều ngay một lần.
Sử dụng liều tấn công (ở ngày 1) gấp hai lần liều hàng ngày bình thường làm cho nồng độ trong huyết tương đạt được xấp xỉ 90% nồng độ ở trạng thái hằng định ở ngày 2. Thể tích phân bố xấp xỉ bằng tổng lượng nước trong cơ thể. Khả năng gắn với protein huyết tương là thấp (11-12%).
Fluconazol có khả năng thấm tốt vào tất cả các dịch của cơ thể đã được nghiên cứu. Nồng độ của fluconazol ở trong nước bọt và đờm là tương đương với nồng độ của nó trong huyết tương, ở các bệnh nhân bị viêm màng não do nấm, nồng độ của fluconazol trong dịch não tủy (CSF) đạt được xấp xỉ 80% so với nồng dộ tương ứng của nó trong huyết tương.Nồng độ của fluconazol trên da cao, cao hơn nồng độ của nó trong huyết tương, đạt được ở lớp sừng, lớp biểu bì – chân bì và trong mồ hôi. Fluconazol được tích tụ trong lớp sừng của da. Với liều 50mg một lần hàng ngày, nồng độ của fluconazol sau 12 ngày là 73 μg/g và 7 ngày sau khi dừng điều trị nồng độ của fluconazol vẫn còn 5,8 μg/g. Với liều 150mg dùng một lần hàng tuần, nồng độ fluconazol trong lớp sừng ở ngày 7 là 23,4 μg/g và 7 ngày sau khi sử dụng liều thứ hai nồng độ trong lớp sừng vẫn còn 7,1 μg/g.
Nồng độ của fluconazol ở móng sau bốn tháng sử dụng với liều 150mg dùng một lần hàng tuần là 4,05 μg/g ở móng khoẻ mạnh và 1,8 μg/g ở móng bị bệnh; và fluconazol vẫn còn có thể tìm được ở các mẫu móng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.
Đường đào thải chủ yếu của fluconazol là thận, với xấp xỉ 80% liều sử dụng xuất hiện với dạng không biến đổi trong nước tiểu. Độ thanh thải của fluconazol tỷ lệ thuận với độ thanh thải của creatinin. Không có bằng chứng cho thấy có các chất chuyển hoá của nó trong tuần hoàn.
Thời gian bán thải kéo dài trong huyết tương là cơ sở cho phác đồ điều trị đơn liều đối với nhiễm nấm Candida âm đạo, dùng một lần hàng ngày và một lần hàng tuần cho các chỉ định khác.
Một nghiên cứu so sánh nồng độ trong nước bọt và trong huyết tương của đơn liều fluconazol 100mg được sử dụng dưới dạng viên nang hoặc hỗn dịch uống, sử dụng bằng cách súc miệng và giữ ở trong miệng trong vòng 2 phút sau đó nuốt. Nồng độ tối đa của fluconazol trong nước bọt sau khi sử dụng dạng hỗn dịch xuất hiện 5 phút sau khi uống và cao hơn 182 lần nồng độ tối đa ở trong nước bọt sau khi sử dụng viên nang, xuất hiện 4 giờ sau khi uống. Sau xấp xỉ khoảng 4 giờ, nồng độ trong nước bọt của fluconazolla tương tự nhau. Diện tích dưới đường cong trung bình AUC(0-96) trong nước bọt cao hơn đáng kể sau khi sử dụng dạng hỗn dịch so với khi sử dụng dạng viên nang. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đào thải ra khỏi nước bọt hay các thông số dược động học trong huyết tương đối với cả hai dạng bào chế này.
Một nghiên cứu dược động học trên 10 phụ nữ đang cho con bú, đã ngừng cho con bú tạm thời hoặc lâu dài, đã đánh giá nồng độ fluconazol trong huyết tương và sữa mẹ trong 48 giờ sau một liều đơn 150mg Diflucan. Fluconazol được phát hiện trong sữa mẹ ở nồng độ trung bình bằng khoảng 98% nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Nồng độ đỉnh trung bình trong sữa mẹ là 2,61 mg/L ở thời điểm 5,2 giờ sau khi dùng thuốc.
Dược động học ở trẻ em:
Ở trẻ em, dữ liệu dược động học được báo cáo như sau trong bảng 1:
Bảng 1: Dữ liệu dược động học ở trẻ em | |||
Độ tuổi nghiên | Liều (mg/kg) | Thời gian bán thải (giờ) | AUC(mcg. giờ/ml) |
11 ngày – 11 tháng tuổi | Tĩnh mạch, liều duy | 23,0 | 110,1 |
9 tháng – 13 tuổi | Uống liều duy nhất | 25,0 | 94,7 |
9 tháng – 13 tuổi | Uống liều duy nhất | 19,5 | 362,5 |
5 tuổi – 15 tuổi | Tĩnh mạch, đa liều | 17,4* | .67,4* |
5 tuổi – 15 tuổi | Tĩnh mạch, đa liều | 15,2* | 139,1* |
5 tuổi – 15 tuổi | Tĩnh mạch, đa liều | 17,6* | 196,7* |
Tuổi trung bình 7 tuổi | Uống, đa liều 3mg/kg | 15,5 | 41,6 |
* Chỉ ngày cuối cùng
Ở những trẻ sinh non (khoảng 28 tuần tuổi), fluconazol đường tĩnh mạch được sử dụng với liều 6 mg/kg sau mỗi ngày thứ 3 với tối đa 5 liều khi những trẻ sinh non này vẫn được chăm sóc trong khoa điều trị tích cực. Thời gian bán thải (tính theo giờ) trung bình là 74 (trong khoảng 44-185) ở Ngày 1 và giảm theo thời gian tới giá trị trung bình là 53 (trong khoảng 30-131) ở Ngày 7 và 47 (trong khoảng 27-68) ở Ngày 13.
AUC (mcg.giờ/ml) là 271 (trong khoảng 173-385) ở Ngày 1 và tăng tới giá trị trung bình là 490 (trong khoảng 292-734) ở Ngày 7 và giảm tới giá trị trung bình là 360 (trong khoảng 167-566) ở Ngày 13.
Thể tích phân bố (ml/kg) là 1183 (trong khoảng 1070-1470) ở Ngày 1 và tăng theo thời gian đến giá trị trung bình là 1184 (trong khoảng 510-2130) ở Ngày 7 và 1328 (trong khoảng 1040-1680) ở Ngày 13.
Dược động học ở người cao tuổi:
Tiến hành nghiên cứu dược động học trên 22 người, tuổi > 65, uống một liều duy nhất 50mg fluconazol. Trong số này có 10 bệnh nhân uống thêm thuốc lợi niệu. Cmax là 1,54 μg/ml và đạt được sau khi uống 1,3 giờ. AUC trung bình là 76,4 ± 20,3 μg.giờ/ml và thời gian bán thải trung bình là 46,2 giờ. Những giá trị này về thông số dược động học là cao hơn những giá trị của các thông số đó trên người tình nguyện nam khỏe mạnh. Sử dụng đồng thời với thuốc lợi niệu không có ảnh hưởng rõ tới AUC hoặc Cmax của fluconazol. Hơn nữa, độ thanh thải creatinin (74 ml/phút), phần trăm của thuốc (chưa chuyển hoá) tìm thấy ở nước tiểu (0 – 24 giờ, 22%) và độ thanh lọc của fluconazol qua thận (0,124 ml/phút/kg) ở người cao tuổi thường thấp hơn so với các thông số này ở những người tình nguyện trẻ tuổi. Do đó, thấy rằng sự thay đổi về dược động học của fluconazol ở người cao tuổi có thể do suy giảm chức năng thận ở lứa tuổi này. Đường biểu diễn thời gian bán thải cuối cùng – độ thanh thải của creatinin ở từng cá thể so sánh với đường biểu diễn dự đoán thời gian bán thải cuối cùng – độ thanh thải của creatinin ở người bình thường và những người có các mức độ suy thận khác nhau cho ta thấy rơi vào 21 trong số 22 người bệnh, và 95% giới hạn tin cậy của đường biểu diễn thời gian bán thải cuối cùng – độ thanh thải của creatinin dự đoán. Những kết quả này phù hợp với giả thuyết cho rằng các giá trị cao hơn về các thông số dược động học ở người cao tuổi so với ở người tình nguyện nam giới khỏe mạnh là do có suy giảm chức năng thận ở tuổi già.
– Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Fluconazol là một chất thuộc nhóm thuốc chống nấm mới triazol, nó là một chất ức chế mạnh và đặc hiệu quá trình tổng hợp sterol của nấm.
Cả đường uống và đường tĩnh mạch của fluconazol cho tác dụng đối với nhiều mô hình nhiễm nấm trên động vật. Tác dụng đã được chứng minh chống lại các nhiễm nấm cơ hội, như là nhiễm Candida spp, bao gồm nhiễm Candida hệ thống ở các động vật bị suy giảm miễn dịch; nhiễm C.neoformans, bao gồm nhiễm nấm trong hộp sọ, nhiễm Microsporum spp, và nhiễm Trichophyton spp. Fluconazol cũng đã được chứng minh là có tác dụng trên mô hình động vật nhiễm nấm mang dịch tễ địa phương, bao gồmnhiễm Blastomyces dermatitidis, và Coccidioides immitis, bao gồm cả nhiễm nấm trong hộp sọ và nhiễm Histoplasma capsulatum ở các động vật có miễn dịch bình thường và các động vật bị suy giảm miễn dịch.
Đã có báo cáo về trường hợp bội nhiễm với các chủng Candida không phải C.albicans, mà thường là không nhạy cảm với fluconazol (ví dụ Candida krusei). Các trường hợp như vậy thường cần điều trị thay thế bằng thuốc chống nấm khác.
Fluconazol có tác dụng chon lọc cao với các enzym phụ thuộc vào cytochrom P-450 của nấm, Fluconazol 50mg được dùng hàng ngày trong khoảng thời gian lên tới 28 ngày đã được chứng minh là không làm ảnh hưởng đến nồng độ testosteron trong huyết tương ở nam giới và nồng độ steroid ở nữ giới trong tuổi sinh đẻ. Fluconazol 200mg – 400mg hàng ngày không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên nồng độ steroid nội sinh hoặc trên các đáp ứng được kích thích bởi hormon kích vỏ thượng thận (ACTH) trên người tình nguyện nam khoẻ mạnh. Các nghiên cứu về tương tác với antipyrin cho thấy rằng sử dụng đơn liều hay đa liều fluconazol 50mg không làm ảnh hưởng đến chuyển hoá của chất này.
8. Thông tin thêm
– Đặc điểm
Viên nang cứng.
– Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.
– Hạn dùng
60 tháng kể từ ngày sản xuất.
– Nhà sản xuất
Fareva Amboise.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.